På trods af mere end 35 års forskning har forskere endnu ikke fundet en kur mod det humane immundefektvirus (HIV): den virus, der forårsager erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
Antiretroviral terapi (ART) har været et stort gennembrud, der hjælper med at undertrykke virussen, men det er ikke en kur. Og mens der har været et par veludbragte sager, hvor HIV siges at være blevet helbredt - herunder Timothy Brown, alias Berlinpatienten, har der endnu ikke været en tilgang, der konsekvent og sikkert kan udrydde hiv på individuel basis , langt mindre en global skala. Alligevel gøres fremskridt.
TEK IMAGE / SCIENCE FOTO BIBLIOTEK / Getty Images
Udfordringer
Der er flere grunde til, at det at finde en kur mod hiv / aids har været en så lang udfordringsvej efter udfordring. HIV er en så kompleks, mangesidig, konstant skiftende virus, at det gør det vanskeligt at følge med.
Nogle af de nuværende generelle udfordringer, som HIV-forskning står over for, inkluderer:
- At nå de befolkninger, der er mest udsatte for hiv-infektion og smitte
- Sikring af, at forskning finder sted med deltagernes fuldt informerede samtykke, hvilket betyder, at de fuldt ud forstår både risiciene og fordelene ved forsøget
- Udvikling af sikre og effektive HIV-vaccinkandidater til test via kliniske forsøg med både humane og ikke-humane primater
- At få en bedre forståelse af immunresponsmekanismer hos mennesker
- Under hensyntagen til hiv-comorbiditeter i forskning, så enhver potentiel kur vil gavne så mange mennesker som muligt
- Stigende fokus på undersøgelsen af remission observeret hos sjældne patienter, der har stoppet deres behandling
- Definere nøjagtigt hvad der menes med en "kur" mod hiv
- Mindske stigmaet, der stadig omgiver hiv, med det formål at minimere dets indvirkning på deltagelse i hiv-forskning
- Få en bedre forståelse af, hvordan man effektivt behandler hiv-coinfektioner og håndterer behandlingssvigt
Transmissionsreduktion
Selvom det ikke i sig selv er en "kur", har strategien "behandling som forebyggelse" (TasP) - involverende at tage daglig HIV-medicin - været yderst effektiv til at reducere transmission for dem, der allerede er HIV-positive.
Desuden blev det i 2020 meddelt, at den forventede levetid for dem med hiv i USA var den samme som dem, der aldrig havde været smittet med virussen - skønt de havde langt færre år med godt helbred.
Ideelt set vil det næste skridt være udviklingen af en sikker og effektiv HIV-vaccine, men der er nogle udfordringer, der i øjeblikket står i vejen for fremskridt med forskningen.
Genetisk variation
En af de mest betydningsfulde hindringer for at skabe en bred effektiv HIV-vaccine er selve virussens genetiske mangfoldighed og variation.
Replikationscyklusens udfordring
I stedet for at være i stand til at fokusere på en enkelt hiv-stamme, skal forskere redegøre for, at den replikerer så hurtigt, hvilket kan forårsage mutationer og nye stammer. Replikationscyklussen for HIV tager lidt mere end 24 timer.
Og mens replikeringsprocessen er hurtig, er den ikke den mest nøjagtige - der produceres mange muterede kopier hver gang, som derefter kombineres for at danne nye stammer, når virussen overføres mellem forskellige mennesker.
For eksempel er der i HIV-1 (en enkelt hiv-stamme) 13 forskellige undertyper og underundertyper, der er knyttet geografisk med 15% til 20% variation inden for undertyper og variationer på op til 35% mellem undertyper.
Dette er ikke kun en udfordring ved oprettelse af en vaccine, men også fordi nogle af de muterede stammer er resistente over for ART, hvilket betyder, at nogle mennesker har mere aggressive mutationer af virussen.
Latente reservoirer
Ud over de konstant udviklende og muterende HIV-stammer er en anden udfordring i udviklingen af en vaccine noget, der kaldes latente reservoirer. Disse er etableret i den tidligste fase af HIV-infektion og kan effektivt "skjule" virussen mod immunopdagelse såvel som virkningerne af ART.
Dette betyder, at hvis behandlingen nogensinde er stoppet, kan en latent inficeret celle genaktiveres, hvilket får cellen til at begynde at producere HIV igen.
Mens ART kan undertrykke HIV-niveauer, kan det ikke eliminere latente HIV-reservoirer - hvilket betyder at ART ikke kan helbrede HIV-infektion.
Immun udmattelse
Der er også udfordringen med immunudmattelsen, der følger med en langvarig HIV-infektion. Dette er det gradvise tab af immunsystemets evne til at genkende virussen og starte et passende respons.
Enhver form for HIV-vaccine, AIDS-kur eller anden behandling skal oprettes under hensyntagen til immunudmattelse og finde måder at tackle og udligne de faldende evner i en persons immunsystem over tid.
Tidlig fremgang
Mens fremskridtene med at kurere hiv har været langsomme, har der stadig været glimt af håb undervejs, hvilket indikerer, at forskere kan komme tættere på en bred effektiv behandling.
Berlin-patienten
Måske har den hidtil bedst kendte sag været Timothy Brown, også kendt som "Berlin-patienten", der anses for at være den første person, der er blevet "funktionelt helbredt" af hiv.
På trods af sin moniker blev Brown født i USA, men blev diagnosticeret med hiv i 1995, mens han studerede i Tyskland. Ti år senere blev han diagnosticeret med akut myeloid leukæmi (AML) og krævede en stamcelletransplantation for at have nogen chance for at overleve kræften.
Da lægerne opdagede, at Brown matchede 267 donorer (mange mennesker finder ikke en enkelt kamp), besluttede de at bruge en, der havde en mutation kaldet CCR5-delta 32, som blev anset for at være i stand til at inducere HIV-immunitet.
Tre måneder efter hans transplantation i februar 2007 blev HIV ikke længere påvist i Browns blod. Og mens han fortsat havde komplikationer med leukæmi - og krævede yderligere stamcelletransplantationer - vendte Browns hiv-infektion ikke tilbage. Det forblev tilfældet indtil hans død i 2020 på grund af leukæmi.
Læger på Brigham and Women's Hospital i Boston forsøgte at bruge en lignende stamcelletransplantationsteknik på to patienter mellem 2008 og 2012 - dog uden at bruge donorer med delta 32-mutationen. Selvom patienterne oprindeligt oplevede 10 og 13 måneder med uopdagelige niveauer af HIV, gik de begge efterfølgende gennem viral rebound.
London-patienten
En 2019-undersøgelse blev offentliggjort med oplysninger om en anden person - Adam Castillejo, denne gang kendt som "London-patienten", der også ser ud til at være blevet helbredt funktionelt af hiv.
Hans situation var den samme som Brown, idet han havde kræft, modtog kemoterapi for at udslette hans immunsystem og derefter havde en stamcelletransplantation ved hjælp af donorceller med en genetisk mutation, der fører til HIV-immunitet.
Indtil videre er der kliniske beviser for, at Castillejo har været i HIV-1-remission i 30 måneder uden påviselig replikationskompetent virus, selvom det er uklart, om det vil fortsætte.
Og mens brugen af en stamcelletransplantation til at producere HIV-immunitet måske har været en succes for Brown og Castillejo, er det ikke noget, der vil blive brugt i sin nuværende form i regelmæssig klinisk praksis snart.
Ikke kun er denne flertrinsproces dyr, men det indebærer også for mange potentielle risici og skader for patienten.
Fordi Brown og Castillejo begge havde kræft og alligevel havde brug for en stamcelletransplantation, var det fornuftigt at finde en donor med delta 32-mutationen. Det er dog ikke en levedygtig mulighed for en person uden kræft at gennemgå dette specifikke behandlingsforløb.
På trods af de praktiske begrænsninger ved behandlingen tilbød disse tilfælde forskere indsigt, der har avanceret HIV-kurforskning på betydelige måder.
Stamcellebaseret genterapi
En type behandling, der viser det indledende potentiale, er stamcellebaseret genterapi - en tilgang, der i vid udstrækning er informeret af Browns sag.
Dens mål er at rekonstituere en person med hivs immunsystem ved at transplantere genetisk konstruerede hæmatopoietiske stamceller med anti-hiv-gener, som ikke kun kan forny sig selv, men de kan også formere sig og differentiere til modne immunceller.
Der har været en vis succes inden for tidlig stamcellebaseret genterapiforskning.
En 2018-undersøgelse, der involverede hiv-inficerede pigtail macaque aber, viste, at en transplantation af genredigerede stamceller var i stand til at reducere størrelsen af deres sovende "virale reservoirer", der kunne genaktivere for at producere yderligere kopier af virussen.
Der er siden gjort yderligere fremskridt med primater. Ifølge en undersøgelse fra 2021 bestemte forskere en formel, der ville forudsige den ideelle dosis stamceller, der kræves for at helbrede HIV.
Arbejd stadig for at blive gjort
Selv om fremgangsmåden har vist løfter i primater, er den på ingen måde replikerbar på global skala.
Nu er målet at replikere virkningerne af Brown og Castillejos stamcelletransplantationer hos andre mennesker, men uden toksiciteten ved først at skulle gennemgå kemoterapi.
Generelt neutraliserende antistoffer
Nogle af de mest lovende vaccinemodeller til dato involverer bredt neutraliserende antistoffer (bNAbs) - en sjælden type antistof, der er i stand til at målrette mod de fleste HIV-varianter.
BNAbs blev først opdaget i adskillige hiv-elite-controllere - mennesker, der ser ud til at have evnen til at undertrykke viral replikation uden ART og viser intet bevis for sygdomsprogression. Nogle af disse specialiserede antistoffer, som VRC01, er i stand til at neutralisere mere end 95% af HIV-varianter.
I øjeblikket forsøger vaccineforskere at stimulere produktionen af bNAbs.
En undersøgelse fra 2019, der involverer aber, viser løfte. Efter at have modtaget et enkelt skud af en hiv-vaccine udviklede seks ud af de 12 aber i forsøget antistoffer, der signifikant forsinkede infektion og i to tilfælde endog forhindrede det.
bNAbs viser løfte
Denne tilgang er stadig i de tidlige stadier af forsøg med mennesker, men i marts 2020 blev det meddelt, at forskere for første gang var i stand til at udtænke en vaccine, der inducerede humane celler til at generere bNAbs.
Dette er en bemærkelsesværdig udvikling efter år med tidligere undersøgelser, der indtil dette tidspunkt er blevet hæmmet af manglen på et robust eller specifikt bNAb-respons.
Latency tilbageførsel
Indtil forskere er i stand til at "rydde" latente HIV-reservoirer, er det usandsynligt, at nogen vaccine eller terapeutisk tilgang vil udrydde virussen fuldt ud.
Nogle stoffer, herunder HDAC-hæmmere, der anvendes i kræftbehandling, har vist løfte, men har endnu ikke været i stand til at opnå høje niveauer af clearance uden at risikere toksicitet. Oven på dette forbliver forskere usikre på, hvor omfattende disse reservoirer faktisk er.
Man håber alligevel, at kombinationen af et latensomvendende middel med en vaccine (eller andre steriliserende midler) kan lykkes med en helbredende, eksperimentel strategi kendt som "kick-and-kill" (også kaldet "shock-and-kill") der er i øjeblikket under efterforskning.
Kick-and-Kill-strategi
Det er en totrins proces:
- For det første bruges lægemidler kaldet latens-reverserende midler til at genaktivere latent HIV, der gemmer sig i immunceller ("kick" eller "shock" -delen).
- Så når immuncellerne er genaktiveret, kan kroppens immunsystem - eller anti-HIV-lægemidler - målrette mod og dræbe de genaktiverede celler.
Desværre er latensomvendende midler ikke i stand til at reducere størrelsen af de virale reservoirer.
En anden latensreversionsstrategi kan involvere PD-1-hæmmere som Keytruda (pembrolizumab), der har vist løfte om at rydde virale reservoirer, mens de potentielt vender immunudmattelse.
PD-1 fungerer som et immunkontrolpunkt og udtrykkes fortrinsvis på overfladen af vedvarende inficerede celler. Men på dette tidspunkt er det stadig uklart, om PD-1 spiller en funktionel rolle i HIV-latens og reservoirets vedholdenhed.
Et ord fra Verywell
Mens der gøres fremskridt mod at opnå en kur mod hiv, er det for tidligt at sige, hvornår et gennembrud kan forekomme.
Heldigvis har forskere gjort store fremskridt med at forebygge hiv - især gennem profylakse før eksponering (eller PrEP). Ideen bag PrEP er at give mennesker med høj risiko for at få hiv, men ikke er smittet, mulighed for at forhindre, at det sker ved at tage en pille en gang om dagen. Når det bruges korrekt og konsekvent, reducerer PrEP risikoen for at få hiv fra sex med cirka 99% og fra injektion af medicin med 74%.
Men indtil der findes en kur, er det bedste resultat for mennesker med hiv antiretroviral terapi, som kan reducere risikoen for hiv-associeret sygdom og holde forventet levealder - for dem i USA - i en lignende længde som dem, der ikke har hiv.
.jpg)
-is-treated.jpg)
.jpg)
