Vitrakvi (larotrectinib) er et kræftlægemiddel, der fik Food and Drug Administration (FDA) fremskyndet godkendelse til brug med avancerede solide tumorer hos børn eller voksne med NTRK-fusionsproteiner. Det har vist sig at have både en høj svarprocent og langvarige fordele for mange. I modsætning til mange kræftmedicin, der er designet til brug med specifikke kræftformer, kan Vitrakvi muligvis arbejde på tværs af mange forskellige typer.
SDI Productions / Getty Images
Omkring 1 procent af faste tumorer (men op til 60 procent af nogle tumorer hos børn) indeholder en genetisk ændring kendt som en neutrofisk receptorkinase (NTRK) -genfusion. Larotrectinib er en selektiv tropomyosinreceptorkinase (TRK) -hæmmer, der blokerer virkningen af NTRK-fusionsproteiner, der fører til ukontrolleret TRK-signalering og tumorvækst. Ud over fordelene er bivirkninger ofte milde i forhold til mange andre kræftbehandlinger.
Anvendelser
Vitrakvi er indiceret til voksne og børn, der har NTRK-genfusion uden en kendt erhvervet resistensmutation, som enten har metastatisk kræft eller lokalt avanceret kræft (som kirurgi ville være vanærende for), og for hvilke der ikke findes tilfredsstillende alternative behandlinger (eller hvis kræft har udviklet sig efter disse behandlinger).
Diagnose af genfusionen kan foretages ved næste generations sekventering (se nedenfor). Det er dette specifikke genetiske "fingeraftryk", der bestemmer, hvem der kan reagere på stoffet, hvilket gør Vitrakvi til en målrettet behandling af kræft.
Typer af kræft
Mens et gennemsnit på 1 procent af faste tumorer indeholder NTRK-fusionsproteiner, kan forekomsten af fusionsgenet være så høj som 60 procent eller mere i nogle sjældne tumortyper, såsom infantil fibrosarkom og spytkirteltumorer. Mens en procent kan virke som et lille antal, er fusionsgenet blevet fundet i en meget bred vifte af tumortyper, der repræsenterer et stort antal mennesker.
I de undersøgelser, der førte til godkendelse, omfattede kræftformer, der blev behandlet (og hvor mange gange de blev behandlet) med larotrectinib, en række forskellige tumorer.
Hvordan bruges det?
Vitrakvi gives to gange dagligt, enten som kapsler eller som en oral opløsning. Den voksne dosis er 100 mg to gange dagligt, og denne fortsættes, indtil en tumor skrider frem, eller bivirkninger begrænser behandlingen.
Forskningsstudier
Vitrakvi blev godkendt som et resultat af tre kliniske forsøg med voksne og børn, der viste markant effekt.
En undersøgelse offentliggjort iNew England Journal of Medicineset på 55 voksne og børn i alderen 4 måneder til 76 år. I denne undersøgelse var svarprocenten 75 procent (ved en uafhængig røntgenundersøgelse) og 80 procent ifølge svarforskeren. Det vides endnu ikke, hvor længe responsen vil fortsætte, da medianen af responsvarigheden (den tid, hvorefter 50 procent af kræftformerne ville have udviklet sig og 50 procent stadig ville blive kontrolleret) ikke blev nået efter 8,3 måneders opfølgning.
Graden af respons varierede med 13 procent komplette svar, 62 procent delvise svar og 9 procent med stabil sygdom. Mere end halvdelen af befolkningen forblev progressionsfri efter et år.
Da lægemidlet først blev startet, var mediantiden før et svar tydeligt 1,8 måneder.
Mens svar som disse måske ikke lyder store for nogle, er det vigtigt at bemærke, hvordan dette adskiller sig fra traditionelle behandlinger som kemoterapi. Med kemo ville de fleste mennesker tage ca. 6 måneder at komme videre med tilfælde af avanceret kræft.
Pædiatrisk undersøgelse
En anden undersøgelse offentliggjort iLancet Onkologikiggede på effektiviteten af larotrectinib hos spædbørn, børn og unge i alderen 1 måned til 21 år og fandt en responsprocent på 90 procent hos børn, der havde tumorer med fusionsgenet.
Dette var bemærkelsesværdigt, da disse børn alle havde metastatiske eller lokalt avancerede solide tumorer eller hjerne / rygmarvs tumorer, som enten var udviklet, tilbagefald eller slet ikke havde reageret på de nuværende tilgængelige terapier.
Børn, der blev behandlet, men ikke havde fusionsgenet, havde ingen objektiv respons.
Mens de fleste undersøgte mennesker havde metastatiske tumorer, havde to af børnene ikke-metastatisk, men lokalt avanceret infantil fibrosarkom, hvor konventionel terapi ville resultere i tab af lemmer. Tumorerne hos disse børn krympet tilstrækkeligt til, at de var i stand til at få en lemsparende operation med helbredende hensigt og forblev fri for kræft efter 6 måneders opfølgning.
Der er adskillige National Cancer Institute-støttede kliniske forsøg i gang med yderligere undersøgelse af lægemidlet og dets virkning på forskellige typer og stadier af kræft.
Hvordan gener muterer
Målrettede terapier er medicin, der er målrettet mod specifikke veje eller receptorer, som en kræft bruger til at vokse. Disse terapier adskiller sig fra kemoterapimedicin (lægemidler designet til at eliminere eventuelle hurtigt delende celler), idet de specifikt er målrettet mod kræft. Af denne grund har målrettede terapier ofte færre bivirkninger end kemoterapi.
Gener
Vores DNA består af kromosomer, og på disse kromosomer findes tusinder af gener. Gener kan betragtes som en "kode", der bruges til at skabe alt fra øjenfarve til proteiner, der er involveret i vækst af celler.
Mutationer
I mutationer kan forskellige "bogstaver" indsættes, slettes eller omarrangeres, så denne kode staver en forkert besked til fremstilling af et protein. I fusionsgener er en del af et gen fusioneret med et andet gen. Der er to typer af disse genetiske ændringer forbundet med kræft, herunder:
- arvelige eller kimlinjemutationer, som er unormale gener, som en person er født med. Nogle af disse kan disponere nogen for udvikling af kræft. (Et eksempel er BRCA-genmutationer forbundet med brystkræft.)
- erhvervede eller somatiske mutationer, som er ændringer, der opstår efter fødslen som reaktion på miljømæssige kræftfremkaldende stoffer, eller simpelthen på grund af de normale metaboliske processer i celler. Når genetiske ændringer forekommer i de gener, der koder for proteiner, styrer væksten af kræftceller (drivermutationer), kan en kræft udvikle sig.
Kræftgener
Mutationer i to typer gener kan føre til udvikling af kræft (og ofte er genetiske ændringer i begge til stede).
To typer gener, der fører til kræft
- Tumor Suppressor Gener
- Onkogener
Tumorundertrykkelsesgener koder for proteiner, der reparerer beskadiget DNA i celler eller eliminerer cellen, hvis den ikke kan repareres. Når de ikke repareres, kan disse celler fortsætte med at blive kræftceller. Tumorundertrykkelsesgener er ofte autosomal recessive, hvilket betyder at begge kopier skal muteres eller ændres for at risikoen for kræft kan forekomme. BRCA-gener er eksempler på tumorsuppressorgener.
Onkogener er ofte autosomale dominerende og er involveret i vækst og deling af celler. Når disse gener er unormale, kan de visualiseres som kontrollerende proteiner for at skubbe ned på acceleratoren i en bil (holder en celle opdelt) uden nogensinde at stoppe.
Handlingsmåde
Mens mange målrettede terapier er målrettet mod specifikke mutationer i kræftceller (der efterfølgende koder for unormale proteiner), retter Vitrakvi sig mod proteiner, der stammer fra en neurotrofisk receptortyrosinkinase (NTRK) -genfusion.
Tropomyosin-receptorkinaser (TRK) er en gruppe signalproteiner, der er involveret i vækst af celler. Når generne, der fremstiller disse proteiner, smelter unormalt til et andet gen, kan genet "tændes", hvilket resulterer i signaler, der får en kræft til at vokse.
Larotrectinib kan hæmme disse unormale signaler, så kræften ikke længere vokser. På nuværende tidspunkt er larotrectinib den eneste selektive TRK-hæmmer, der undersøges.
Præcisionsmedicin
Lægemidler som Vitrakvi (larotrectinib) er en vigtig komponent i det, der kaldes præcisionsmedicin. Præcisionsmedicin er en tilgang, der ser på specifik information om en persons tumor (såsom de genetiske ændringer, der er diskuteret ovenfor) for at diagnosticere og behandle kræft. Dette er i modsætning til "one-size-fits-all" tilgang til behandling af kræft baseret på typen af celle alene.
Antallet af mennesker med kræft, der kan have gavn af præcisionsmedicin, varierer efter tumortype, men det anslås, at alle præcisionsmedicinske behandlinger kombineret (inklusive larotrectinib) i øjeblikket kan arbejde i op til 40 procent til 50 procent af befolkningen generelt.
Behandlingsmuligheder for præcisionsmedicin vurderes normalt ud fra tumortype, men nu ændrer dette sig. Keytruda (pembrolizumab) var den første præcisionsmedicinske behandling, der blev brugt på tværs af kræftformer, og nu er larotrectinib den anden.
Molekylær profilering
For at vide om nogen med kræft kan have gavn af præcisionsmedicin, er det vigtigt at være opmærksom på ikke kun typen eller undertypen af kræft, men de underliggende molekylære og genetiske ændringer, der er til stede. For eksempel anbefales nu molekylær test (genprofilering) af lungekræft til de fleste mennesker, der er diagnosticeret med sygdommen (alle, der har ikke-småcellet lungekræft).
Næste generations sekventering
Mens tests for specifikke genmutationer kan udføres for specifikke kræftformer, kræver detektion af genetiske ændringer i tumorer såsom NTRK-fusionsgenet næste generations sekventering. Denne testning er meget mere omfattende og ser efter mutationer, genamplifikation og fusioner (såsom TRK-fusioner), der kan målrettes mod nuværende lægemidler.
NTRK-fusionsgenet blev fundet i 1980'erne, men det var først med tilgængeligheden af næste generations sekventering, at forskere kunne teste for tilstedeværelsen af dette gen på tværs af forskellige kræftformer.
Ændringer såsom NTRK-fusionsgenet kaldes "tumor agnostisk", hvilket betyder at de kan findes i mange forskellige typer kræft.
Bivirkninger
Bivirkningerne af kræftbehandling er velkendte for mange, især dem, der er relateret til kemoterapi. Heldigvis var bivirkninger relateret til larotrectinib relativt få og milde. Bivirkninger klassificeres på en skala fra 1 til 5, hvor 5 er de værste. I undersøgelser havde 93 procent af patienterne bivirkninger klassificeret som grad 1 eller 2, 5 procent havde symptomer på grad 3, og der blev ikke observeret nogen grad 4 eller 5 effekter.
Af endnu større betydning er, at ikke en enkelt person har brug for at stoppe med at tage stoffer på grund af bivirkninger, og kun 13 procent krævede et fald i dosis af denne grund. Selv når dosis blev reduceret for disse mennesker, var stoffet dog ikke mindre effektivt.
De mest almindelige bivirkninger inkluderede:
- Anæmi (17 til 22 procent)
- Øgede leverfunktionstest (22 til 44 procent)
- Vægtøgning (4 procent)
- Sænket antal hvide blodlegemer (21 procent)
Hos nogle patienter blev ekstrem kvalme og udstødningsfraktion reduceret som yderligere bivirkninger, der blev oplevet i de 28 dage efter forsøget.
Erhvervet modstand
Modstand er grunden til, at de fleste kræftformer udvikler sig under behandling som målrettet terapi, og 11 procent af de undersøgte mennesker udviklede resistens, der førte til sygdomsprogression.
Det antages, at resistens oftest skyldes erhvervede mutationer, der ændrer NTRK, og forhåbentlig (som vi har set med flere andre målrettede terapier), vil anden og tredje generation af lægemidler i denne kategori blive udviklet til dem, der står over for resistens.
Koste
Omkostningerne ved larotrectinib er, ligesom for nylig godkendte kræftlægemidler, betydelige. Det er vanskeligt at prissætte dette lægemiddel, især da intet andet moderne lægemiddel, som det er tilgængeligt.
Det er vigtigt at kontakte din sundhedsudbyder for at se, hvilke behandlinger der er dækket af din forsikring.
Et ord fra Verywell
Vitrakvi (larotrectinib) er unik, fordi den kan arbejde for mange forskellige typer kræft for at imødekomme behovene hos en forskelligartet befolkning. Det ser også ud til at tilvejebringe hidtil uset effektivitet for nogle sjældne tumortyper, såsom spædbarnsfibrosarkom.
Præcisionsmedicin giver læger mulighed for at behandle kræft baseret på molekylære forskelle i tumorer, ikke kun cellerne set under mikroskopet. Endelig er larotrectinib en prototype af et lægemiddel, der hurtigt har nået dem, der kan have gavn af gennembrudsspecifikation og hurtig godkendelse for dem, der er frustrerede over, hvor lang tid det tager at undersøge og udvikle nye kræftlægemidler.
Hvad er præcisionsmedicin?
