Immunterapi til prostatakræft

Vores immunsystem er ægte vidunder - de holder vores vrimlende tarmbakterier under kontrol; de bekæmper en spærring af invaderende vira, og de udrydder med succes de fleste kræftformer ved starten længe før de nogensinde bliver et problem. Vigtige opdagelser inden for immunterapi i løbet af de sidste 20 år har ført til betydelige nye udviklinger i terapier, der yderligere forbedrer immunsystemets funktion.

Hero Images / Getty Images

Udvikling af immunterapi

Før du gennemgår immunterapimulighederne for prostatacancer, skal du bemærke, at der har været mange falske start og for tidlige sejrserklæringer langs vejen mod effektiv immunterapi. F.eks. Godkendte FDA interleukin 2 for melanom for 20 år siden. På trods af kun 10% svarprocent og alvorligt toksiske virkninger gav interleukin 2 et glimt af håb på et tidspunkt, hvor metastatisk melanom var totalt håbløst og ubehandlingsbart. Lægemidlet var en lille, men håbefuld opmuntring til fremtidig, mere effektiv terapi.

Nu hører vi om dramatiske vendinger inden for behandling af melanom. For eksempel fortalte medierne for nylig os at forberede os på præsident Jimmy Carters afslutning - hans melanom havde spredt sig i hjernen. Derefter havde et tilsyneladende mirakel - et nyt lægemiddel til immunterapi - gjort ham kræftfri. Moderne immunterapi kan gøre håbløse tilfælde til remission.

Hvordan er de radikale fremskridt skabt? Der har været en enorm uddybning i vores forståelse af immunsystemets indre funktion. Enkelt sagt ved vi nu, at immunsystemet består af tre hovedkomponenter:

• Regulatoriske celler, kaldet TRegs, forhindrer immunsystemets overaktivitet i at komme ud af kontrol.
• Killer-T-celler angriber kræftcellerne og dræber dem.
• Dendritiske celler fungerer som detektorceller, fritter og lokaliserer kræft og styrer derefter immunsystemet, så det ved, hvilke celler der skal ødelægges. Efter at de opdager kræft, leder dendritiske celler drabscellerne til at ”komme hjem” og angribe kræft.

Provenge for prostatakræft

Prostatacancer var en relativt tidlig deltager i immunpartiet, da Provenge blev godkendt af FDA i 2010. FDA-godkendelse var baseret på resultaterne af et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, klinisk forsøg, der viste, at der var en relativ risiko reduktion af dødsrisikoen på 22% hos patienter, der fik Provenge, forbundet med en 4 måneders forbedring af medianoverlevelsen sammenlignet med placebogruppen.

Provenge fungerer efter en innovativ metode, der forbedrer dendritisk celleaktivitet. Som tidligere nævnt er de dendritiske celler immunsystemets “blodhunde”, der er i stand til at snuse ud og lokalisere kræftceller. Provenge-processen er afhængig af blodekstraktion med leukaferese for at fjerne de dendritiske celler. Disse celler behandles derefter i laboratoriet, hvilket gør dem i stand til at genkende prostata-syrephosphatase (PAP) - et almindeligt molekylært træk placeret på overfladen af ​​prostatacancerceller. Når de er aktiveret, infunderes de dendritiske celler tilbage i patientens blod, hvor de stimulerer dræberens T-celler til bedre at identificere og angribe kræftcellerne, da de har fået mulighed for at identificere PAP-overfladefunktionen og bruge den som et mål.

Provenge kan betragtes som den ultimative inden for personlig kræftbehandling, fordi dendritiske celler filtreres fra hver patients blod, forbedres i laboratoriet for at angribe prostatacancerceller og derefter geninfunderes tilbage i den samme patient. Så spændende som denne teknologi lyder, kan det være overraskende at høre, at læger og patienter kun langsomt er blevet varme til ideen om at bruge Provenge. Denne sløv holdning til at vedtage Provenge var uventet, da Provenge først kom på markedet i betragtning af populariteten af ​​mange immunforbedrende alternative behandlinger som Graviola, shiitake-svampe, pau de arco og Essiac-te. Hvorfor skulle der være tøven med at bruge en FDA-godkendt type immunterapi?

Kritik

Kritikere påpegede, at Provenge er dyrt, og at den gennemsnitlige modtager kun lever tre eller fire måneder ekstra. I den virkelige verden af ​​kræftbehandling (ikke en verden af ​​kliniske forsøg) er dette imidlertid en forkert antagelse. Mænd, der deltager i kliniske forsøg, er ikke repræsentative for typiske prostatacancerpatienter, der modtager FDA-godkendte terapier. Generelt har mænd, der gennemgår kliniske forsøg, meget mere avanceret sygdom. Dette skyldes, at patienter forsinker at komme ind i et klinisk forsøg indtil efter, at standardbehandlingerne fejler.

Derfor har mænds overlevelse i et klinisk forsøg tendens til at være relativt kort, uanset hvilken type behandling der administreres. Ikke desto mindre skal enhver medicin, der har vist sig at forlænge overlevelsen under disse ugunstige omstændigheder, have konsekvenser. Derfor får medicin, der viser en overlevelsesforlængelse, FDA-godkendelse. Pointen er, at medicinen viser bedre resultater, når den bruges til at behandle mænd på et tidligere tidspunkt.

Behandling på forskellige stadier

Udgangspunktet for, at Provenge har større indflydelse, når det anvendes til behandling af prostatakræft på et tidligere tidspunkt, blev undersøgt gennem en genanalyse af de originale data, der førte til Provenges oprindelige godkendelse af FDA. Re-analysen viste, at mænd med den tidlige fase af sygdommen faktisk havde en meget større grad af overlevelsesforlængelse. Faktisk blev mængden af ​​overlevelsesforlængelse gradvist større, da Provenge blev påbegyndt hurtigere.

I denne genanalyse blev fire grupper af mænd, kategoriseret efter deres forskellige PSA-niveauer ved starten af ​​Provenge-behandlingen, evalueret: mænd med PSA-niveauer under 22, mænd med PSA mellem 22 og 50, mænd med PSA mellem 50 og 134 og mænd med PSA større end 134.

I nedenstående tabel opsummeres overlevelsen af ​​mænd behandlet med Provenge sammenlignet med mænd behandlet med placebo, opdelt efter niveauet af PSA ved starten af ​​Provenge. Netoverlevelsesforskellen (i måneder) mellem Provenge og placebo er sidst angivet.

PSA-niveau

≤22

22–50

50–134

>134

Antal patienter

128

128

128

128

Provenge

41.3

27.1

20.4

18.4

Placebo

28.3

20.1

15.0

15.6

Overlevelsesforskel

13.0

7.1

5.4

2.8

Patienter grupperet af PSA grupperet ved starten af ​​Provenge (overlevelse i måneder)

Som illustreret i tabellen, eksisterede en overlevelsesfordel for alle de Provenge-behandlede grupper sammenlignet med de placebobehandlede mænd. Mængden af ​​overlevelsesforbedring var dog størst hos mænd, der begyndte Provenge, da PSA var lavest. Mænd, der startede Provenge, da deres PSA var under 22, levede 13 måneder længere end mænd på et lignende tidspunkt, der blev placebobehandlet. Mænd i meget avancerede stadier, med PSA-niveauer over 134, levede kun et par måneder længere end de mænd, der fik placebo.

Ansøgning

Naysayers sætter spørgsmålstegn ved Provenges effektivitet af en anden grund. De fleste typer effektiv prostatabehandling, såsom hormonbehandling og kemoterapi, inducerer et fald i PSA-niveauer. Men med Provenge er dette normalt ikke tilfældet. Folk undrer sig derfor over, hvordan Provenge kan forlænge overlevelsen?

De glemmer, at effektiviteten af ​​standardbehandlinger med prostatacancer, såsom kemoterapi og hormonblokade, kun opretholdes ved kontinuerlig anvendelse. Når behandlingen er stoppet, ophører kræftvirkningerne, og kræft genoptages.

Immunsystemet har derimod, når det er aktiveret, en vedvarende løbende effekt. Derfor, selvom Provenge kun forårsager minimal forsinkelse i sygdomsprogression, da effekten er kontinuerlig, er der en kumulativ effekt i resten af ​​en patients levetid. Og jo længere en mand lever, jo større er fordelene.

Sporing af kræftmetastaser

Baseret på dataene i tabellen ovenfor konkluderer man logisk, at Provenge skal startes straks hos enhver mand, der er blevet diagnosticeret med klinisk signifikant prostatacancer. Desværre dækker forsikringsselskaber kun Provenge-behandling, efter at mænd udvikler hormonresistens (Lupron) og kræftmetastaser. Da hormonresistens i de fleste tilfælde forekommer før metastaser, bør mænd med tilbagefald prostatacancer, der kontrollerer deres PSA med Lupron, være på udkig efter enhver stigning i PSA. Hormonresistens defineres som en stigning i PSA, mens det er på Lupron eller et hvilket som helst Lupron-lignende lægemiddel.

Ved den første indikation af, at PSA begynder at stige, bør mænd begynde en kraftig søgning efter metastaser. I øjeblikket er PET-scanninger den bedste måde at finde metastaser på, mens PSA stadig er i et relativt lavt interval, siger under to. Der er en række forskellige typer PET-scanninger, der skal overvejes at bruge: F18 knoglescanninger, Axumin, C11-acetat, C11-cholin eller en Gallium68 PSMA. Hvis disse scanninger først ikke opdager metastatisk sygdom, skal de gentages mindst hver sjette måned, indtil den metastatiske sygdom er lokaliseret, hvorefter Provenge skal initieres straks.

En anden type immunterapi

I løbet af de sidste 30 år har mange forsøg på at udnytte immunsystemet mislykkedes. Vi begynder at lære, at disse fejl skyldes overaktivitet af immunsystemets regulatoriske komponent. Når kroppen genererer en ny immunaktivitet, stimulerer selve aktiviteten selvregulering til at dæmpe det spirende immunrespons. Dette er for at forhindre udviklingen af ​​destruktive immunsygdomme som lupus, reumatoid arthritis eller multipel sklerose.

Nu har forskere lært, at kræftceller udnytter denne regulerende komponent i immunsystemet ved at fremstille immunsuppressive hormoner. Disse hormoner vækker immunforsvaret i søvn, hvorved kræftcellerne spreder sig ved at holde dræberens T-celler i skak. De regulatoriske celler, Treg-cellerne, er på en måde "kidnappet" og brugt som et skjold for at mindske vores immunsystems kræftaktivitet. Immunsystemets manglende evne til at angribe kræft skyldes ikke immunsvaghed; snarere er det immunsuppression fra øget regulatorisk aktivitet, der er igangsat af cancercellerne. Med denne nye forståelse er specifikke farmaceutiske midler designet til at kompensere for dette problem.

Yervoy er sådan en medicin, en der er FDA-godkendt til behandling af melanom. Yervoy fungerer ved at blokere CTLA-4, en regulatorisk "switch" på overfladen af ​​T-effektor og Treg-celler. Når denne kontakt er “tændt”, øges regulatorisk aktivitet, og immunsystemet undertrykkes. Når Yervoy slukker for CTLA-4, bliver T-effektorcellerne aktive, den hæmmende virkning af Treg-cellerne undertrykkes, og nettoeffekten forbedres immunsystemets aktivitet.

Indledende forskning, der evaluerer Yervoy hos mænd med prostatacancer, viser løfter, især når de kombineres med stråling (se nedenfor). Men nyere undersøgelser tyder på, at en anden reguleringsblokerende medicin kaldet Keytruda kan fungere bedre.

Keytruda blokerer en anden reguleringsafbryder kaldet PD-1. Foreløbige undersøgelser hos patienter, der lever med prostatacancer antyder, at Keytruda kan fremkalde en større anti-kræfteffekt end Yervoy og forårsage færre bivirkninger. Hvis disse foreløbige fund med Keytruda bekræftes, kan kombinationsbehandling med Keytruda plus Provenge være en god måde at yderligere forbedre immunsystemets kræftaktivitet.

Den abscopale effekt

Stråling rettet mod en metastatisk tumor, der påvises ved en scanning, er en anden potentiel måde at stimulere immunforsvaret gennem en proces kaldet den abscopale effekt. Når en stråle af stråling beskadiger tumorcellerne, nærmer cellerne i vores immunsystem den døende tumor og fjerner det resterende cellulære affald. Den abscopale effekt består derfor af immunceller, der først identificerer tumorspecifikke molekyler på de døende tumorceller og derefter jager kræftceller i andre dele af kroppen ved hjælp af de samme tumorspecifikke molekyler som mål.

Der er flere attraktive aspekter ved strålingsinduceret immunterapi:

1. Når de administreres selektivt og dygtigt, er der i det væsentlige ingen bivirkninger.
2. Behandlingen er dækket af alle former for forsikring.
3. Strålingen er normalt kraftig nok til at eliminere den tumor, der er målrettet mod.
4. Det er let at kombinere punktstråling med Provenge, Keytruda eller begge dele.

Et ord fra Verywell

Vores forståelse af immunterapi mod prostatacancer skrider hurtigt frem, men er stadig i sin barndom. Alligevel er det spændende at indse, at vi allerede har flere effektive værktøjer til vores rådighed. Udfordringen fremadrettet er at lære, hvordan disse nye værktøjer kan bruges optimalt, enten alene eller i kombination med hinanden. Hold en åben samtale med din læge om immunterapimuligheder for at afgøre, om de passer til dig.