Arvelige og erhvervede genmutationer: Forskelle i kræft

Forskellen mellem arvelig (kimlinje) og erhvervet (somatisk) genmutation i kræft kan føre til meget forvirring. Dette gælder især, hvis du hører om genetisk testning for en genetisk disposition for kræft, samtidig med at du hører om genetisk testning for mutationer, der kan behandles i en kræft, der allerede er til stede.

Somatiske mutationer er dem, der erhverves under kræftdannelsesprocessen og ikke er til stede ved fødslen. De kan ikke overføres til børn og er kun til stede i celler, der er ramt af kræft. Målrettede terapier er nu tilgængelige for mange genmutationer, der findes i tumorer, der ofte kan kontrollere kræftens vækst (i det mindste i en periode).

Germline-mutationer er derimod nedarvet fra en mor eller far og øger chancerne for, at en person udvikler kræft. Når det er sagt, er der overlapning mellem de to, der tilføjer yderligere forvirring. Vi vil se på nøjagtigt, hvad en genmutation er, karakteristika for arvelige og erhvervede mutationer, og give eksempler, som du måske er fortrolig med.

Genmutationer og kræft

Genmutationer er vigtige i udviklingen af ​​kræft, da det er detakkumuleringaf mutationer (DNA-beskadigelse), der resulterer i dannelse af kræft. Gener er DNA-segmenter, og disse segmenter er igen planen for produktion af proteiner.

Ikke alle genmutationer øger risikoen for at udvikle kræft, men snarere er det mutationer i gener, der er ansvarlige for væksten af ​​celler (drivermutationer), der kan føre til udvikling af sygdommen. Nogle mutationer er skadelige, andre forårsager ingen ændringer, og andre er faktisk gavnlige.

Gener kan blive beskadiget på en række måder. Baserne, der udgør rygraden i DNA (adenin, guanin, cytosin og thymin) er den kode, der fortolkes. Hver tre baser er forbundet med en bestemt aminosyre. Proteiner dannes igen af ​​kæder af aminosyrer.

Simplistisk kan mutationer involvere substitution, sletning, tilføjelse eller omlejring af basepar. I nogle tilfælde kan dele af to kromosomer udskiftes (translokation).

Typer af genmutationer og kræft

Der er to primære typer gener involveret i kræftudvikling:

Onkogener: Protooncogener er gener, der normalt er til stede i kroppen, der koder for vækst af celler, hvor de fleste af disse gener primært er "aktive" under udvikling. Når de muteres, konverteres protooncogener til onkogener, gener, der koder for proteiner, der driver væksten af ​​celler senere i livet, når de normalt ville være sovende. Et eksempel på et onkogen er HER2-genet, der er til stede i stærkt forøgede antal i ca. 25% af brystkræfttumorer såvel som nogle lungekræfttumorer.

Tumorsuppressorgener: Tumorsuppressorgener koder for proteiner, der i det væsentlige har en anti-cancer effekt. Når gener er beskadiget (se nedenfor), kan disse proteiner enten reparere skaden eller føre til død af den beskadigede celle (så den ikke kan fortsætte med at vokse og blive en ondartet tumor). Ikke alle, der udsættes for kræftfremkaldende stoffer, vil udvikle kræft, og tilstedeværelsen af ​​tumorundertrykkende gener er en del af grunden til, at dette er tilfældet. Eksempler på tumorsuppressorgener inkluderer BRCA-gener og p53-genet.

Det er normalt (men ikke altid) en kombination af mutationer i onkogener og tumorundertrykkende gener, der fører til udvikling af kræft.

Hvordan genmutationer opstår

Gener og kromosomer kan blive beskadiget på en række forskellige måder. De kan blive beskadiget direkte, f.eks. Med stråling eller indirekte. Stoffer, der kan forårsage disse mutationer, kaldes kræftfremkaldende stoffer.

Mens kræftfremkaldende stoffer kan forårsage mutationer, der begynder processen med kræftdannelse (induktion), kan andre stoffer, der ikke selv er kræftfremkaldende, føre til progression (promotorer). Et eksempel er nikotins rolle i kræft. Nikotin alene ser ikke ud til at være en inducer af kræft, men kan fremme udviklingen af ​​kræft efter eksponering for andre kræftfremkaldende stoffer.

Mutationer forekommer også ofte på grund af kroppens normale vækst og metabolisme. Hver gang en celle deler sig, er der en chance for, at der opstår en fejl.

Epigenetik

Der er også ikke-strukturelle ændringer, der ser ud til at være vigtige i kræft. Området for epigenetik ser på ændringer i ekspressionen af ​​gener, der ikke er relateret til strukturelle ændringer (såsom DNA-methylering, histonmodifikation og RNA-interferens). I dette tilfælde er "bogstaverne", der udgør den kode, der fortolkes, uændrede, men genet kan i det væsentlige være slået til eller fra. Et opmuntrende punkt, der er steget fra disse undersøgelser, er, at epigenetiske ændringer (i modsætning til strukturelle ændringer) i DNA undertiden kan være reversible.

Efterhånden som videnskaben om kræftgenomik skrider frem, er det sandsynligt, at vi vil lære meget mere om de særlige kræftfremkaldende stoffer, der fører til kræft. Det har allerede i nogle tilfælde vist sig, at den "genetiske signatur" af en tumor har mistanke om en bestemt risikofaktor. For eksempel er visse mutationer mere almindelige hos mennesker, der ryger, der udvikler lungekræft, mens andre mutationer ofte ses hos aldrig rygere, der udvikler sygdommen.

Somatiske (erhvervede) genmutationer i kræft

Somatiske genmutationer er dem, der erhverves efter fødslen (eller i det mindste efter undfangelsen, da nogle kan forekomme under fostrets udvikling i livmoderen). De er kun til stede i cellerne, der bliver en ondartet tumor og ikke i alle væv i kroppen. Somatiske mutationer, der forekommer tidligt i udviklingen, kan påvirke flere celler (mosaik).

Somatiske mutationer kaldes ofte drivermutationer, da de driver væksten af ​​kræft. I de senere år er der udviklet et antal medikamenter, der er målrettet mod disse mutationer for at kontrollere væksten af ​​kræft. Når der påvises en somatisk mutation, for hvilken der er udviklet en målrettet terapi, omtales den som enhandlingsbarmutation. Medicinområdet kendt som præcisionsmedicin er et resultat af medicin som denne, der er designet til specifikke genmutationer i kræftceller.

Du kan muligvis høre udtrykket "genomiske ændringer", når du taler om disse terapier, da ikke alle ændringer i sig selv er mutationer. For eksempel består nogle genetiske ændringer af omlejringer og mere.

Et par eksempler på genomiske ændringer i kræft inkluderer:

• EGFR-mutationer, ALK-omlejringer, ROS1-omlejringer, MET og RET i lungekræft
• BRAF-mutationer i melanom (findes også i nogle lungekræftformer)
• HER2 målrettede terapier mod brystkræft
• mTOR-hæmmere til nyrekræft

Germline (arvelige) genmutationer i kræft

Kimlinjemutationer er dem, der arves fra en mor eller far og er til stede på tidspunktet for undfangelsen. Udtrykket "kimlinje" skyldes, at mutationer er til stede i æg og sædceller, der kaldes "kimceller." Disse mutationer findes i alle celler i kroppen og forbliver gennem hele livet.

Nogle gange opstår en mutation på tidspunktet for undfangelsen (sporadiske mutationer), således at den ikke arves fra en mor eller far, men kan overføres til afkom.

Kimlinjemutationer kan være autosomal dominerende (hvis en forælder har mutationen, er der en 50-50 chance for, at et barn vil arve mutationen) eller autosomal recessiv (i gennemsnit arver en ud af fire børn mutationen).

Kimlinjemutationer varierer også i deres "penetrans". Genindtrængning henviser til andelen af ​​mennesker, der bærer en bestemt variant af et gen, der vil udtrykke "træk". Ikke alle, der bærer en BRCA-mutation eller en af ​​de andre genmutationer, der øger risikoen for brystkræft, udvikler brystkræft på grund af "ufuldstændig penetrans."

Ud over forskelle i penetrans med en bestemt genmutation er der også en forskel i penetrans på tværs af genmutationer, der øger risikoen for kræft. Med nogle mutationer kan risikoen for kræft være 80%, mens risikoen for andre kun øges lidt med andre.

Høj og lav gennemtrængning er lettere at forstå, hvis du tænker på genets funktion. Et gen koder normalt for et specifikt protein. Proteinet, der er resultatet af en unormal "opskrift", er måske kun lidt mindre effektiv til at udføre sit arbejde eller måske helt ude af stand til at udføre sit job.

En specifik type genmutation, såsom BRCA2-mutationer, kan øge risikoen for et antal forskellige kræftformer (der er faktisk mange måder, hvorpå BRCA2-genet kan muteres).

Når kræft udvikler sig på grund af kimlinjemutationer, betragtes de som arvelige kræftformer, og kimlinjemutationer antages at være ansvarlige for 5% til 20% af kræftformerne.

Udtrykket "familiecancer" kan bruges, når en person har en kendt genetisk mutation, der øger risikoen, eller når en mistanke om en mutation eller anden ændring er baseret på klyngedannelse af kræft i familien, men den aktuelle testning er ude af stand til at identificere en mutation. Videnskaben omkring genetik af kræft ekspanderer hurtigt, men på mange måder stadig i sin barndom. Det er sandsynligt, at vores forståelse af arvelig / familiær kræft vil stige markant i den nærmeste fremtid.

Genomfattende associeringsundersøgelser (GWAS) kan også være afslørende. I nogle tilfælde kan det være en kombination af gener, herunder gener, der er til stede i en betydelig del af befolkningen, der giver en øget risiko. GWAS ser på hele genomet af mennesker med et træk (såsom kræft) og sammenligner det med mennesker uden træk (såsom kræft) for at se efter forskelle i DNA (enkelt nukleotidpolymorfier). Disse undersøgelser har allerede fundet, at en tilstand, der tidligere blev anset for at være i vid udstrækning miljømæssig (aldersdebuteret makuladegeneration) faktisk har en meget stærk genetisk komponent.

Overlapning og forvirring

Der kan være overlapning mellem arvelige og erhvervede mutationer, og dette kan føre til betydelig forvirring.

Specifikke mutationer kan være somatiske eller kimlinjer

Nogle genmutationer kan enten være arvelige eller erhvervede. For eksempel er de fleste p53-genmutationer somatiske eller udvikler sig i voksenalderen. Meget sjældnere kan p53-mutationer nedarves og give anledning til et syndrom kendt som Li-Fraumeni syndrom.

Ikke alle målrettede mutationer er somatiske (erhvervet)

EGFR-mutationer med lungekræft er normalt somatiske mutationer erhvervet under udviklingen af ​​kræften. Nogle mennesker behandlet med EGFR-hæmmere udvikler en resistensmutation kendt som T 790M. Denne "sekundære" mutation gør det muligt for kræftcellerne at omgå den blokerede vej og vokse igen.

Når der findes T 790M-mutationer hos mennesker, der ikke er blevet behandlet med EGFR-hæmmere, kan de imidlertid repræsentere kimlinjemutationer, og personer, der har kimlinje T 790M-mutationer og aldrig har røget, er mere tilbøjelige til at udvikle lungekræft end dem uden mutationen, der har røget.

Virkning af kimlinjemutationer på behandling

Selv når der er somatiske mutationer i en tumor, kan tilstedeværelsen af ​​kimlinjemutationer påvirke behandlingen. For eksempel kan nogle behandlinger (PARP-hæmmere) have relativt lidt brug blandt mennesker med metastatisk kræft generelt, men kan være effektive hos dem, der har BRCA-mutationer.

Interaktion mellem arvelige og somatiske genmutationer

Ved at tilføje yderligere forvirring antages det, at arvelige og somatiske genmutationer kan interagere i udviklingen af ​​kræft (kræftfremkaldende egenskaber) såvel som progression.

Genetisk test mod genomisk test med brystkræft

Genetisk testning i forbindelse med brystkræft har været særlig forvirrende og kaldes nu undertiden enten genetisk testning (når man leder efter arvelige mutationer) eller genomisk testning (når man leder efter erhvervede mutationer, f.eks. Bestemmelse af om bestemte mutationer er til stede i en brysttumor, der øger risikoen for gentagelse, og vil derfor foreslå, at kemoterapi bør gives).

Et ord fra Verywell

At lære om forskellene mellem arvelige og erhvervede genmutationer er forvirrende, men meget vigtigt. Hvis du har en elsket, der har fået at vide, at de har en genmutation i en tumor, kan du være bange for, at du også kan være i fare. Det er nyttigt at vide, at størstedelen af ​​disse mutationer ikke er arvelige og derfor ikke øger din risiko. På den anden side giver en bevidsthed om kimlinjemutationer folk mulighed for at få genetisk test, når det er relevant. I nogle tilfælde kan der derefter træffes foranstaltninger for at reducere risikoen. Mennesker, der har en kimlinjemutation og håber at reducere deres risiko for at udvikle kræft, kaldes nu præivivorer (overlever en PRE-disposition til kræft).