Mosaikvaccine: HIV-gennembruddet, som vi har ventet på?

Forskere har forsøgt i mere end 35 år at udvikle en hiv-vaccine, men har hidtil kun set fire fremskridt med menneskelig test. Af disse viste kun en - en dobbelt vaccinemetode, der blev testet i RV144-forsøget i Thailand i 2006 - endda delvis effektivitet.

Udfordringerne ved hiv-vaccineudvikling er velkendte og inkluderer hovedsageligt virussens evne til at undgå kroppens immunforsvar. HIVs evne til hurtigt at mutere har resulteret i et stort antal virale stammer, som enkelt- eller endog dobbelt vacciner endnu ikke har været i stand til at neutralisere.

Det er af denne grund, at den nye vaccinemodel - kendt som et mosaikbaseret regime - genvender håb blandt forskere efter de meget omtalte fiaskoer i AIDVAX-forsøget i 2003, STEP-forsøget i 2007 og HVTN505-forsøget i 2013.

Hvad er mosaikvacciner?

Denne nye tilgang til forebyggende vaccine adskiller sig fra tidligere modeller, fordi den ikke er begrænset til kun dominerende virale stammer.

Mosaikvaccinen tager i stedet stykker af forskellige HIV-vira og kombinerer dem for at fremkalde et bredere immunrespons.

Den førende kandidat, udviklet af Janssen Pharmaceuticals, inkorporerer tre immunstimulerende proteiner (kaldet mosaikantigener) skabt af generne i mange forskellige HIV-stammer. Antigenerne er anbragt i en handicappet kold virus - kendt som adenovirus serotype 26 (Ad26) - og leveres via injektion i en muskel.

Positive resultater fra tidlige stadieundersøgelser har ført til hurtig godkendelse af, hvad der kun er det femte fase II-effektforsøg på 35 år. Skiftevis kendt som HVTN705 eller Imbokodo-forsøget (zuluordet for "slibesten" brugt populært i en anti-apartheid-modstandssang), mosaik Ad26-vaccinen vil blive testet på 2.600 ikke-inficerede kvinder i alderen 18 til 35 i Sydafrika , Malawi, Mozambique, Zambia og Zimbabwe.

Det er håbet, at kandidaten til mosaikvaccine vil forbedre 31 procent effektiviteten af ​​RV144-forsøget, hvis resultater blev anset for utilstrækkelige til storskala HIV-forebyggelse.

Videnskabelig dokumentation

Spændingen omkring mosaikken Ad26 vaccine blev tilskyndet i vid udstrækning af forskning offentliggjort iLanceti 2018, som evaluerede virkningen af ​​vaccinen hos både mennesker og rhesusaber.

Kendt som APPROACH-forsøget involverede fase I / II-menneskelig undersøgelse 393 ikke-inficerede voksne i alderen 18 til 50 fra 12 klinikker i Østafrika, Sydafrika, Thailand og USA. Hver deltager blev tilfældigt valgt til at modtage en af ​​syv vaccinekombinationer eller placebo.

En første injektion blev givet en måned før undersøgelsen og derefter igen efter 12, 24 og 48 uger. I nogle tilfælde blev en yderligere vaccine inkorporeret, herunder en kaldet en gp140-vaccine, der ligner sin design en RV144-vaccinkandidat.

APPROACH-efterforskerne rapporterede, at mosaikvaccinen efter 96 uger ikke kun tolereredes godt, men udløste et anti-HIV-immunrespons uanset kombinationen af ​​anvendte vacciner. Den mest robuste respons blev set hos dem, der fik både Ad26- og gp140-vaccinerne.

Endnu mere lovende var resultaterne set i den parallelle simian-undersøgelse. Til dette blev 72 rhesusaber injiceret med mosaikken Ad26-vaccine og ved seks forskellige lejligheder udsat for SIV, den simian version af HIV. På trods af højrisikoeksponeringen var 67% af de vaccinerede aber i stand til at forblive SIV-fri.

Indtil videre var forsøgsresultaterne set både hos mennesker og aber for det meste positive.

Udfordringer og begrænsninger

Efter succesen med APPROACH-undersøgelsen vil HTVN705 / Imbokodo-forsøget bruge både mosaik Ad26- og gp140-vacciner. Hver deltager får i alt seks vaccinationer, en startdosis ved tilmelding efterfulgt af en anden dosis ved måned tre og en dobbelt dosis ved måneder seks og 12.

Hver kvinde vil rutinemæssigt blive overvåget i 24 til 36 måneder og kontrollere for behandlingsbivirkninger eller HIV-serokonversion (infektion). Resultater forventes først i 2021.

Baseret på hvad vi ved, er det usandsynligt, at de dobbelte vacciner vil være fuldt beskyttende. I betragtning af den enorme mangfoldighed af HIV er det sandsynligt, at nogle varianter vil undslippe neutralisering og etablere tilflugtssteder, kendt som reservoirer, i kroppens celler og væv.

Hvad forskere håber er, at mosaikantigenerne vil "lære" immunsystemet at identificere og blokere nogle af de mere virulente virale stammer, selvom de muterer. Hvis forsøget viser sig at være moderat vellykket - forhindrer HIV mere end 50 procent - kan indvirkningen på den nye infektionsrate være enorm.

I 2017 blev omkring 1,8 millioner mennesker smittet med hiv årligt eller ca. 50.000 nye infektioner om dagen. 36,7 millioner mennesker levede med sygdommen, hvor 21 millioner fik antiretroviral behandling.

Med monetære bidrag til global hiv-svindende betragtes en vaccine - endog en moderat effektiv - af nogle for at være det eneste realistiske håb om endelig at afslutte pandemien. Det er inden for denne sammenhæng, at HTVN705 / Imbokodo-forsøget betragtes som afgørende.

Andre vaccineprøver

Mens meget af mediefokus er blevet placeret på Imokodo-retssagen, er der andre lige så vigtige undersøgelser i gang. Nogle er fokuseret på udviklingen af ​​en forebyggende vaccine, mens andre er beregnet til at være terapeutiske, hvilket betyder, at de er i stand til at hjælpe med at kontrollere HIV, ideelt set uden behov for medicin.

Ud over Imbokodo-undersøgelsen er der menneskelige forsøg i gang med to forebyggende vaccinkoncepter:

1. Antistof-medieret beskyttelse (AMP).
2. En vaccine kendt som ALVAC, tidligere anvendt i RV144-forsøget.

Antistof-medieret forebyggelse (AMP)

Antistof-medieret forebyggelse (AMP) er en tilgang, hvor forskere sigter mod at identificere og replikere en delmængde af naturligt forekommende immunceller, kendt som bredt neutraliserende antistoffer (bNAbs), der er i stand til at dræbe en bred vifte af HIV-undertyper.

Den mest avancerede af disse undersøgelser involverer VRC01-antistoffet, som vides at dræbe over 90 procent af HIV-stammer i reagensglasundersøgelser. Mens tidlige undersøgelser af den passive immunisering af VRC01-antistoffer har underpræsteret - hvilket kun giver kortvarig kontrol med infektion - undersøges andre potentielt stærkere bNAbs, herunder N6-antistoffet, som er i stand til at neutralisere 96 procent af alle varianter.

En anden undersøgelse af brugen af ​​VRC01-antistoffer som et middel til hiv-forebyggelse, kendt som hiv-præ-eksponeringsprofylakse (PrEP), er i øjeblikket i gang i 10 lande på tre kontinenter.

Kendt som AMP-undersøgelsen vil undersøgelsen involvere to separate fase IIb-studier - den ene involverer homoseksuelle, biseksuelle og transseksuelle mænd i Brasilien, Peru og USA og den anden involverer kvinder i Afrika syd for Sahara. Resultater forventes i 2020.

RV144 Opfølgning

RV144-forsøget afslørede trods sine mangler nogle af de nøglemekanismer, hvormed de nuværende vaccinemodeller udvikles. Denne undersøgelse involverede to vacciner:

1. AIDSVAX-vaccinen, en type, der mislykkedes alene i 2003.
2. En nyere vaccine kaldet ALVAC, leveret i en handicappet kanarypox-virus.

Sammen leverede de dobbelte vacciner det første bevis for betydelig beskyttelse hos ikke-inficerede mennesker. Desværre viste RV144 og efterfølgende RV305-forsøg, at effekten var kortvarig og faldt fra en hastighed på 60 procent med 12 måneder til 31 procent med 42 måneder.

Med det sagt, viste specifikke immunrespons fra ALVAC-vaccinen sig så overbevisende, at en ny undersøgelse, kaldet HVTN702 eller Uhambo (Zulu for "Journey") -forsøg, i øjeblikket er i gang i Sydafrika.

Formålet med undersøgelsen er at teste effekten af ​​ALVAC-vaccinen til forebyggelse af HIV, når den kombineres med en gp120-vaccinebooster. Fase IIb / III-studiet, der var i gang siden november 2016, omfattede 5.400 ikke-inficerede mænd og kvinder. ALVAC leveres i en indledende intramuskulær injektion efterfulgt af en booster 12 måneder senere. Resultater forventes i 2020.

HIV Cure Research

Ud over forebyggelse fortsætter forskere med at undersøge både funktionelle helbredelsesmetoder og steriliserende lægemidler mod hiv.

• En, hvor en behandling, eller sandsynligvis en kombination af behandlinger, styrer snarere end udrydder virussen.

• En, der fuldstændigt frigiver og dræber alle virale partikler, en strategi populært kendt som "kick-kill".

Begge kurer tager en lignende tilgang, idet de involverer to teoretiske trin:

1. Udrensning af latente reservoirer, hvor hiv skjuler sig.
2. Anvendelsen af ​​et medikament, en vaccine eller et immunterapeutisk middel til at kontrollere eller dræbe det fuldt eksponerede virus.

Mens vi har gjort fremskridt med at fastslå, hvilke værktøjer der er nødvendige for at opnå kurene, er selve værktøjerne manglende i forskningen. For eksempel har HDAC-hæmmere anvendt til behandling af kræft vist sig at være effektive til at "sparke" HIV fra dets reservoirer, men hidtil har de kun været i stand til at opnå delvis clearance.

For at stofferne skal være effektive, skal doserne øges til toksiske niveauer. Men selv da er der ingen sikkerhed for, at alle partikler frigøres.

Tilsvarende er vi år væk fra at udvikle ethvert lægemiddel, vaccine eller immunterapeutisk middel (eller kombination af midler), der er i stand til fuldt ud at neutralisere HIV i alle dets former.

Nyere, innovative lægemiddelkandidater er imidlertid i øjeblikket under undersøgelse, herunder ABX464 (som opnåede en 25-50 procents clearance af hiv-reservoirer i tidlige stadier på menneskelige forsøg) og HIV Conserv-vaccinen (et immunstimulerende lægemiddel, der gav dokumentation for funktionel HIV-kontrol).