En oversigt over adrenoleukodystrofi (ALD)

Adrenoleukodystrofi (ALD) er en arvelig degenerativ lidelse, hvor membranen omkring nerveceller, kaldet myelin, begynder at bryde ned. Efterhånden som sygdommen skrider frem, kan ALD forårsage en række neurologiske symptomer, herunder hyperaktivitet, kramper, tab af motoriske færdigheder, tale- og høreproblemer, blindhed og til sidst ikke-responsiv demens. Bragt til verdens opmærksomhed via filmen fra 1992Lorenzos olie, ALD kaldes undertiden også Lorenzo's Oil disease.

ALD er en ekstremt sjælden genetisk lidelse, der påvirker en ud af hver 20.000 til 50.000 individer verden over og hovedsagelig mænd. Den kan definitivt diagnosticeres med en genetisk test, der er i stand til at påvise en mutation kendt som ABCD1 på X-kromosomet. Den samme test kan bruges til prænatal, nyfødt og præonception screening.

Mens symptomernes debut kan variere fra den tidlige barndom til de senere voksne år, er yngre drenge de hårdest ramte med døden, der typisk forekommer hvor som helst fra et til ti år efter symptomernes første optræden.

Arvsmønstre

Symptomerne på ALD kan variere efter køn og livsstadiet, når de først vises. ALD er en X-bundet recessiv lidelse, hvilket betyder, at den genetiske mutation er placeret på X-kromosomet, en af ​​to, der bestemmer en persons køn. Kvinder har to X-kromosomer (XX), og mænd har et X- og et Y-kromosom (XY).

Generelt er mænd mest påvirket af en X-bundet recessiv lidelse, mens kvinder generelt er bærere af mutationen. Der er flere grunde til dette:

• Hvis et par har en dreng, vil moderen bidrage med X-kromosomet med ABCD1-mutationen, mens faderen vil bidrage med Y-kromosomet. Da de fleste mødre vil have et påvirket X-kromosom og et normalt X-kromosom, vil en dreng have en 50/50 chance for at arve ALD.
• Hvis parret har en pige, er det ekstremt sjældent, at mor og far begge vil bidrage med ABCD1-mutationen. I de fleste tilfælde vil pigen have et normalt X-kromosom. I dette tilfælde kan sygdommen udvikle sig, men være langt mildere, da det normale X-kromosom vil dominere over X-kromosomet med den recessive ABCD1-mutation.

Årsager

En mutation af ABCD1-genet forårsager nedbrydning af et protein, som kroppen har brug for for at nedbryde fedtmolekyler kendt som meget langkædede fedtsyrer (VLCFA). Den resulterende akkumulering af VLCFA ser ud til at have en inflammatorisk virkning, der gradvist ødelægger myelinskeden af ​​cellerne, der omfatter det hvide stof i hjernen. Det forringer også funktionen af ​​binyrerne og testiklerne, som begge producerer hormoner.

Hvorfor disse celler påvirkes og ikke andre, er stadig uklart, da VLCFA-koncentrationen vil være den samme i hele kroppen. Desuden svarer høje VLCFA-koncentrationer i blodet ikke nødvendigvis til ALD-symptomer. Faktisk vil nogle mennesker med høj koncentration have mildere symptomer, mens kvinder undertiden vil have helt normale VLCFA-værdier i deres blod.

Generelt set vil 99 procent af mændene med ABCD1-mutationen dog have unormale VLCFA-koncentrationer.

Symptomer

Selv hvis et barn arver ABCD1-mutationen, kan de symptomer, de kan opleve, variere dramatisk. I sidste ende kan der være mange forskellige variationer af mutationen (genotyper), som hver svarer til en anden ekspression af sygdommen (fænotype).

Mens forskere endnu ikke fuldt ud forstår disse variationer, har de været i stand til at beskrive fænotyperne baseret på fælles karakteristika hos mænd og kvinder, specifikt alderen på starten og det typiske sygdomsforløb.

Mænd ALD-fænotyper

Omkring 35 procent af ALD-tilfælde udvikler sig inden 11 år. Mens mænd i alderen 21 til 37 repræsenterer en endnu større gruppe (46 procent), vil manifestationerne af sygdommen ofte være mindre alvorlige og kan i nogle tilfælde aldrig komme videre end en bestemt stadium.

De fire mest almindelige mandlige fænotyper kan bredt beskrives som følger:

• Barndom cerebral ALD forekommer i alderen 4 til 8 og er forbundet med et fald i neurologisk funktion, herunder opmærksomhedsunderskudsforstyrrelse, følelsesmæssig ustabilitet, hyperaktivitet og forstyrrende adfærd og fører til anfald, spasticitet, inkontinens, et tab af motoriske færdigheder, blindhed og eventuel ikke-responsiv demens.
• Ungdoms ALD forekommer mellem 11 og 21 med de samme symptomer som barndom cerebral ALD, om end udvikler sig i en langsommere hastighed.
• Adrenomyeloneuropati (AMN) forekommer mellem 21 og 37 og er karakteriseret ved progressiv nervesmerter (neuropati), nedsat motorisk og sensorisk funktion og seksuel dysfunktion. Cirka 40 procent vil udvikle sig til hjernebetændelse.
• Voksen ALD er en type, som alle kendetegnene ved cerebral ALD, men uden de foregående AMN-symptomer.

Mange drenge med ALD under 8 år oplever ikke sygdommens cerebrale form, men udvikler i stedet Addisons sygdom, en lidelse, hvor binyrerne ikke producerer nok hormoner til, at kroppen kan fungere normalt. Også kendt som binyreinsufficiens, har symptomerne tendens til at være ikke-specifikke og inkluderer træthed, kvalme, en mørkfarvning af huden og svimmelhed ved stående.

Der er nogle personer med ABCD1-mutationen, der slet ikke udvikler ALD-symptomer. Det er svært at sige, hvor mange der får, at ALD normalt kun diagnosticeres, hvis der opstår symptomer. Det er kun, hvis den nyfødte screening udføres, at et barn kan identificeres og spores (mere om test nedenfor).

ALD-symptomer på kvinder

ALD-symptomer hos kvinder udvikler sig kun i voksenalderen og vil være betydeligt mildere end mænd. Faktisk vil de fleste kvinder under 30 være helt uden symptomer. Den eneste undtagelse er Addisons sygdom, som kan ramme i alle aldre, men kun rammer omkring 1 procent af kvinder med ALD.

Det er normalt først efter 40 år, at de karakteristiske symptomer først optræder, som stort set klassificeres efter følgende fænotyper:

• Mild myelopati påvirker 55 procent af kvinderne med ALD og forårsager unormale og undertiden ubehagelige fornemmelser i benene samt overdrevne reflekser.
• Moderat til svær myelopati, der rammer 15 procent af kvinderne, er karakteriseret ved symptomer på mandlig AMN, omend mildere.
• Cerebral ALD påvirker kun omkring 2 procent af kvinder med ALD.

Diagnose

ALD kan være svært at få øje på, da sygdommen har så mange variationer og ofte forveksles med andre mere almindelige lidelser, især i de tidlige stadier. Dette inkluderer opmærksomhedsunderskud / hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD) og multipel sklerose (MS), en anden sygdom forårsaget af nerve demyelinering.

Hvis ALD mistænkes, ville det første skridt være at måle koncentrationen af ​​VLCFA i en blodprøve. Dette udføres med en test kendt som gaskromatografi-massespektrometri, som kan detektere og måle specifikke forbindelser baseret på deres lysabsorberende egenskaber. Hvis VLCFA-værdier er høje, vil der blive udført genetisk test for at bekræfte tilstedeværelsen af ​​ABDC1-mutationen.

Hvis der identificeres cerebrale symptomer, kan der bestilles en billeddannelsestest kendt som magnetisk resonansforestilling (MRI). En MR, der bruger magnetiske felter og radiobølger til at visualisere organer, er i stand til at måle små ændringer i hjernens hvide stof. Ændringerne, hvis der er nogen, kan måles med et system kendt som Loes-scoren, som vurderer sværhedsgraden af ​​hjerneabnormiteter på en skala fra 0 til 34. Enhver score over 14 betragtes som svær.

ALD-screening

Genetisk test kan også bruges til at screene gravide og nyfødte for ABCD1-mutationen. ALD blev føjet til det anbefalede ensartede screeningspanel (RUSP), den føderale liste over genetiske sygdomme, der anbefales til statslige nyfødte screeningstest, i 2016.

Udfordringen ved screening er naturligvis, at tilstedeværelsen af ​​ABCD1-mutationen ikke kan forudsige, hvor alvorlige symptomerne, hvis nogen, kan være. På den anden side kan det hjælpe med at sikre, at behandlingen leveres straks, hvis og når symptomer udvikler sig.

Den genetiske test kan også bruges til præonceptionsscreening. I et sådant tilfælde, hvis en kvinde tester positivt for ABCD1-mutationen, hvilket betyder, at en af ​​hendes X-kromosomer bærer ABCD1-mutationen, vil parret have 50 procent chance for at få et barn en eller anden form for ALD. Hvis moderen tester positivt, kan faderen også testes, men det er yderst usandsynligt, at også han ville bære ABCD1-mutationen, medmindre han har ALD og ikke er blevet diagnosticeret.

Behandling

Tidlig identifikation af ABCD1-mutationen er afgørende for at levere en effektiv behandling af ALD. Af de behandlinger, der i øjeblikket anvendes, er kun en blodstamcelletransplantation (også kendt som en hæmatopoietisk stamcelletransplantation) i stand til at stoppe myelin-tabet centralt i udviklingen af ​​cerebral ALD.

I mellemtiden kan hormonerstatningsterapi bruges til at behandle Addisons sygdom. For sin del forbliver Lorenzos olie, en diætintervention, en meget kontroversiel behandling med kun lidt i vejen for klinisk bevis til støtte for brugen.

Stamcelletransplantation

En hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) er en kompleks proces, hvor et barn med ALD først ville blive udsat for højdosis kemoterapi og muligvis stråling for at svække immunsystemet, så det ikke afviser de donerede stamceller. Bagefter stammer celler fra en matchet donor fra enten knoglemarv eller cirkulerende blod og transfunderes til modtageren.

Når knoglemarven begynder at "adoptere" disse celler, vil den begynde at producere proteinerne, der er i stand til at bryde den akkumulerede VLCFA fra hinanden, normalt inden for måneder eller endda uger.

Mens HSCT har vist sig at forlænge levetiden og forhindre de mere ødelæggende aspekter af ALD, kan effektiviteten af ​​behandlingen variere. Desuden er selve processen så krævende, at nogle børn, frataget deres immunforsvar, vil dø af infektion, før fordelene ved behandlingen kan opnås. Det er af denne grund, at HSCT kun udføres, hvis symptomer på cerebral ALD udvikles, nemlig hos drenge eller mænd.

Den første vellykkede transplantation fandt sted i 1990, og der har mange andre siden. Drenge reagerer bedre end voksne og viser normalt markant forbedring i deres Loes-score (en vurdering af sværhedsgraden af ​​abnormiteter i hjernen fundet på MR). Mens en transplantation ikke nødvendigvis forbedrer alle symptomer, ser det ud til at forhindre yderligere forringelse af neurologisk eller psykiatrisk funktion, ifølge forskning fra University of Minnesota.

Den ene ting, som HSCT ikke gendanner, er binyreinsufficiens.

Når de udføres hos mænd, ser HSCT ud til at stoppe snarere end at vende symptomer på ALD. Mens mental funktion normalt er stabiliseret, har motoriske funktioner en tendens til at blive forværret på trods af behandling. Ifølge en undersøgelse fra Hospital Necker-Enfants Malades i Paris er risikoen for transplantationsrelateret død desuden høj. Af de 14 voksne mænd, der var inkluderet i forskningen, døde seks som et direkte resultat af en infektion efter transplantation.

Hormonudskiftningsterapi

Da binyrebarkinsufficiens, alias Addisons sygdom, ikke kan vendes med en stamcelletransplantation, er hormonbehandling (HRT) nødvendig for at erstatte hormoner, der ikke produceres af binyrerne.

Afhængig af sværhedsgraden af ​​symptomer kan dette involvere:

• Orale kortikosteroidmedicin som prednison eller Cortef (hydrocortison) taget en til tre gange dagligt
• Oral Florinef (fludrocortisonacetat) taget en eller to gange dagligt

Kortikosteroidinjektioner kan gives, hvis du ikke tåler de orale versioner. Bivirkninger af HRT inkluderer:

• Kvalme
• Hovedpine
• Søvnløshed
• Humørsvingninger
• Langsom sårheling
• Let blå mærker
• Muskelsvaghed
• Menstruationsændringer
• Spasmer
• Højt blodtryk
• Osteoporose
• Glaukom

Lorenzos olie

Lorenzos olie var en behandling udviklet af Augusto og Michaela Odone i 1985 som et sidste forsøg på at helbrede deres søn, Lorenzo, som allerede havde oplevet alvorlige hjernesymptomer på ALD. Behandlingen, der bestod af rapsolie og olivenolie, blev oprindeligt antaget at standse og endog vende sygdomsforløbet.

Mens Lorenzos olie faktisk kan normalisere VLCFA-koncentrationer i blodet, har det ikke vist sig, at dets anvendelse hverken nedsætter neurologisk forringelse eller forbedrer binyrefunktionen. Dette antyder, at VLCFA spiller mindre rolle i sygdommens progression, når den er blevet etableret.

Derudover er der ingen beviser for, at Lorenzos olie hverken kan forhindre eller forsinke udviklingen af ​​ALD hos mennesker med ABCD1-mutationen, der ikke har symptomer, hvilket yderligere understreger, hvor meget vi stadig har brug for at lære om sygdommen.