Den humane immundefektvirus (HIV) er et retrovirus, hvis gener er kodet med ribonukleinsyre (RNA) i stedet for deoxyribonukleinsyre (DNA).
Et retrovirus adskiller sig fra en traditionel virus på den måde, at den inficerer, replikerer og forårsager sygdom.
HIV er en af kun to humane retroviraer i sin klasse, hvoraf den anden er human T-lymfotropisk virus (HTLV).
Thana Prasongsin / Getty Images
Hvad er et retrovirus?
HIV og HTLV er klassificeret som gruppe IV RNA-vira i familienRetroviridae.De arbejder ved at indsætte deres genetiske materiale i en celle og derefter ændre dens genetiske struktur og funktion for at replikere sig selv.
HIV klassificeres yderligere som et lentivirus, en type retrovirus, der binder til et specifikt protein kaldet CD4.
Retroviridaevira kaninficere pattedyr (inklusive mennesker) og fugle og er kendt for at forårsage immundefektlidelser såvel som tumorer.
Deres definerende egenskab er et enzym kaldet revers transkriptase, der transskriberer RNA til DNA.
Under de fleste omstændigheder omdanner celler DNA til RNA, så det kan gøres til forskellige proteiner. Men i retrovira sker denne proces i omvendt retning (deraf den "retro" del), hvor det virale RNA omdannes til DNA.
Hvordan HIV smitter
HIV adskiller sig fra HTLV ved, at sidstnævnte er et deltaretrovirus. Mens begge er kendetegnet ved omvendt transkription, replikeres lentivirus aggressivt, mens deltaretrovira har minimal aktiv replikation, når en infektion er etableret.
For at HIV kan inficere andre celler i kroppen, gennemgår det en syv-trins livscyklus (eller replikation), hvilket resulterer i at gøre en værtscelle til en HIV-genererende fabrik. Her er hvad der sker:
- Binding: Efter at have fundet og angrebet en CD4-celle, binder HIV sig til molekyler på overfladen af CD4-cellen.
- Fusion: Når cellerne er bundet sammen, smelter HIV-viruskappen med CD4-cellemembranen, så HIV kan komme ind i CD4-cellen.
- Omvendt transkription: Efter at den er kommet inde i en CD4-celle, frigiver HIV og bruger derefter et revers transkriptaseenzym til at omdanne dets RNA til DNA.
- Integration: Den omvendte transkription giver HIV chancen for at komme ind i CD4-cellens kerne, hvor den, når den er inde, frigiver et andet enzym kaldet integrase, som det bruger til at indsætte sit virale DNA i værtscelle-DNA'et.
- Replikering: Nu hvor hiv er integreret i værts-CD4-cellens DNA, begynder det at bruge det maskineri, der allerede er inde i CD4-cellen til at skabe lange kæder af proteiner, som er byggestenene for mere hiv.
- Samling: Nu bevæger de nye HIV-RNA- og HIV-proteiner fremstillet af værts-CD4-cellen sig til celleoverfladen og danner umoden (ikke-infektiøs) HIV.
- Spirende: Dette umodne hiv - som ikke er i stand til at inficere en anden CD4-celle - tvinger sig derefter ud af værts-CD4-cellen. Der frigiver det et andet hiv-enzym kaldet protease, der bryder de lange proteinkæder i det umodne virus op. Dermed skaber det den modne - og nu infektiøse - virus, som nu er klar til at inficere andre CD4-celler.
Mål for terapi
Ved at forstå de ovenfor beskrevne replikationsmekanismer er forskere i stand til at målrette og blokere visse faser af HIV-livscyklussen.
Ved at forstyrre dets evne til at replikere kan viruspopulationen undertrykkes til ikke-detekterbare niveauer, hvilket er målet for HIV-antiretrovirale lægemidler.
I øjeblikket er der ni forskellige klasser af antiretrovirale lægemidler, der anvendes til behandling af HIV, grupperet efter det stadie af livscyklussen, de blokerer:
Adgangs- / vedhæftningshæmmer
Hvad de gør: Bind til et protein på den ydre overflade af HIV, hvilket forhindrer HIV i at komme ind i CD4-celler.
Lægemiddel (er) i denne klasse: Fostemsavir
Inhibitor efter vedhæftning
Hvad de gør: Bloker CD4-receptorer på overfladen af visse immunceller, som HIV har brug for til at komme ind i cellerne.
Lægemiddel (er) i denne klasse: Ibalizumab-uiyk
Fusionsinhibitor
Hvad de gør: Bloker HIV fra at komme ind i CD4-cellerne i immunsystemet.
Lægemiddel (er) i denne klasse: Enfuvirtid
CCR5-antagonister
Hvad de gør: Bloker CCR5-coreceptorer på overfladen af visse immunceller, som HIV har brug for for at komme ind i cellerne.
Lægemiddel (er) i denne klasse: Maraviroc
Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs)
Hvad de gør: Bloker omvendt transkriptase, et enzym HIV skal lave kopier af sig selv.
Lægemiddel (er) i denne klasse: Abacavir, emtricitabin, lamivudin, tenofovirdisoproxilfumarat, zidovudin
Ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmere (NNRTI'er)
Hvad de gør: Bind til og senere ændre revers transkriptase, et enzym HIV skal lave kopier af sig selv.
Lægemiddel (er) i denne klasse: Doravirin, efavirenz, etravirin, nevirapin, rilpivirin
Proteasehæmmere (PI'er)
Hvad de gør: Bloker HIV-protease, et enzym HIV skal lave kopier af sig selv.
Lægemiddel (er) i denne klasse: Atazanavir, darunavir, fosamprenavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir
Integrase Strand Transfer Inhibitor (INSTI'er)
Hvad de gør: Bloker HIV-integrase, et enzym HIV skal lave kopier af sig selv.
Lægemiddel (er) i denne klasse: Cabotegravir, dolutegravir, raltegravir
Farmakokinetiske forstærkere ("boostere")
Hvad de gør: Brugt til hiv-behandling for at øge effektiviteten af et hiv-lægemiddel, der er inkluderet i et hiv-regime.
Lægemiddel (er) i denne klasse: Cobicistat
Hvorfor er der ikke et antiretroviralt lægemiddel, der kan gøre det hele?
På grund af den høje genetiske variation i hiv er antiretroviral kombinationsbehandling nødvendig for at blokere forskellige stadier af livscyklussen og sikre varig undertrykkelse. Til dato er intet enkelt antiretroviralt lægemiddel i stand til at gøre dette.
Udfordringer og mål
Lentivirus replikerer aggressivt - med en fordoblingstid på 0,65 dage under akut infektion - men denne replikationsproces er tilbøjelig til fejl. Dette oversættes til en høj mutationshastighed, hvor flere HIV-varianter kan udvikle sig hos en person inden for en enkelt dag.
Mange af disse varianter er ikke levedygtige og ude af stand til at overleve. Andre er levedygtige og udgør udfordringer for behandling og udvikling af vacciner.
Narkotikamodstand
En væsentlig udfordring ved effektiv behandling af hiv er virussens evne til at mutere og reproducere, mens en person tager antiretroviral medicin.
Dette kaldes hiv-lægemiddelresistens (HIVDR), og det kan kompromittere effektiviteten af de nuværende terapeutiske muligheder og målet om at reducere hiv-forekomst, dødelighed og sygelighed.
Vildtype HIV
HIV-lægemiddelresistens kan udvikles som et resultat af noget kendt som "vildtype" HIV, som er den dominerende variant inden for den ubehandlede virale pool, takket være det faktum, at det kan overleve, når andre varianter ikke kan.
Viruspopulationen kan kun begynde at skifte, når en person begynder at tage antiretrovirale lægemidler.
Fordi ubehandlet HIV replikerer så hurtigt og ofte inkluderer mutationer, er det muligt, at der kan dannes en mutation, der er i stand til at inficere værtsceller og overleve - selvom personen tager antiretrovirale lægemidler.
Det er også muligt, at den lægemiddelresistente mutation bliver den dominerende variant og formerer sig. Derudover kan resistens udvikles som et resultat af dårlig behandlingsoverholdelse, hvilket fører til multipel lægemiddelresistens og behandlingssvigt.
Nogle gange, når folk er nyinficeret med HIV, arver de en resistent virusstamme fra den person, der inficerede dem - noget der kaldes transmitteret resistens. Det er endda muligt for en nyinficeret at arve dyb, multilægemodstandsdygtighed over for flere klasser af hiv-medicin.
Nyere hiv-behandlinger giver mere beskyttelse mod mutationer
Hvor nogle ældre hiv-lægemidler som Viramune (nevirapin) og Sustiva (efavirenz) kan udvikle hiv-resistens med en enkelt mutation, kræver nyere lægemidler adskillige mutationer, før svigt opstår.
Vaccineudvikling
En af de mest betydningsfulde hindringer for at skabe en bred effektiv HIV-vaccine er selve virussens genetiske mangfoldighed og variation. I stedet for at være i stand til at fokusere på en enkelt hiv-stamme, skal forskere redegøre for, at den replikerer så hurtigt.
HIV-replikeringscyklus
Replikationscyklussen for HIV tager lidt mere end 24 timer.
Og mens replikeringsprocessen er hurtig, er den ikke den mest nøjagtige - der produceres mange muterede kopier hver gang, som derefter kombineres for at danne nye stammer, når virussen overføres mellem forskellige mennesker.
For eksempel er der i HIV-1 (en enkelt HIV-stamme) 13 forskellige undertyper og underundertyper, der er knyttet geografisk med 15% til 20% variation inden for undertyper og variation på op til 35% mellem undertyper.
Dette er ikke kun en udfordring ved oprettelse af en vaccine, men også fordi nogle af de muterede stammer er resistente over for ART, hvilket betyder, at nogle mennesker har mere aggressive mutationer af virussen.
En anden udfordring i udviklingen af en vaccine er noget, der kaldes latente reservoirer, der er etableret i det tidligste stadium af HIV-infektion, og som effektivt kan "skjule" virussen mod immunopdagelse såvel som virkningerne af ART.
Dette betyder, at hvis behandlingen nogensinde er stoppet, kan en latent inficeret celle genaktiveres, hvilket får cellen til at begynde at producere HIV igen.
Mens ART kan undertrykke HIV-niveauer, kan det ikke eliminere latente HIV-reservoirer - hvilket betyder at ART ikke kan helbrede HIV-infektion.
Udfordringer med latente hiv-reservoirer
Indtil forskere er i stand til at "rydde" latente HIV-reservoirer, er det usandsynligt, at nogen vaccine eller terapeutisk tilgang vil udrydde virussen fuldt ud.
Der er også udfordringen med immunudmattelsen, der følger med en langvarig HIV-infektion. Dette er det gradvise tab af immunsystemets evne til at genkende virussen og starte et passende respons.
Enhver form for HIV-vaccine, AIDS-kur eller anden behandling skal oprettes under hensyntagen til immunudmattelse og finde måder at tackle og udligne de faldende evner i en persons immunsystem over tid.
Fremskridt inden for HIV-vaccineforskning
Der har dog været nogle fremskridt inden for vaccineforskning, herunder en eksperimentel strategi kaldet "kick-and-kill". Man håber, at kombinationen af et latensomvendende middel med en vaccine (eller andre steriliserende midler) kan lykkes med en helbredende, eksperimentel strategi kendt som "kick-and-kill" (aka "shock-and-kill").
I det væsentlige er det en totrins proces:
- For det første bruges lægemidler kaldet latens-reverserende midler til at genaktivere latent HIV, der gemmer sig i immunceller ("kick" eller "shock" -delen).
- Så når immuncellerne er genaktiveret, kan kroppens immunsystem - eller anti-HIV-lægemidler - målrette mod og dræbe de genaktiverede celler.
Desværre er latensomvendende midler ikke i stand til at reducere størrelsen af de virale reservoirer.
Derudover involverer nogle af de mest lovende vaccinemodeller til dato bredt neutraliserende antistoffer (bNAbs) - en sjælden type antistof, der er i stand til at målrette mod de fleste HIV-varianter.
BNAbs blev først opdaget i adskillige hiv-elite-controllere - mennesker, der ser ud til at have evnen til at undertrykke viral replikation uden ART og viser intet bevis for sygdomsprogression. Nogle af disse specialiserede antistoffer, som VRC01, er i stand til at neutralisere mere end 95% af HIV-varianter.
I øjeblikket forsøger vaccineforskere at stimulere produktionen af bNAbs.
En undersøgelse fra 2019, der involverer aber, viser løfte. Efter at have modtaget et enkelt skud af en HIV-vaccine udviklede seks ud af de 12 aber i forsøget antistoffer, der signifikant forsinkede infektionen og - i to tilfælde - endda forhindrede det.
Denne tilgang er stadig i de tidlige stadier af forsøg med mennesker, men i marts 2020 blev det meddelt, at forskere for første gang var i stand til at udtænke en vaccine, der inducerede humane celler til at generere bNAbs.
Dette er en bemærkelsesværdig udvikling efter år med tidligere undersøgelser, der indtil dette tidspunkt er blevet bremset af manglen på et robust eller specifikt bNAb-respons.
HIV-vektorer i genterapi
Inaktiveret HIV undersøges nu som et potentielt leveringssystem til behandling af andre sygdomme - herunder:
- Leukæmi
- Alvorlig kombineret immundefekt (SCID)
- Metakromatisk leukodystrofi
Ved at gøre HIV til en ikke-infektiøs "vektor" mener forskere, at de kan bruge virussen til at levere genetisk kodning til cellerne, som HIV fortrinsvis inficerer.
Et ord fra Verywell
Ved bedre at forstå den måde, hvorpå retrovirus fungerer, har forskere været i stand til at udvikle nye lægemidler.
Men selvom der nu er behandlingsmuligheder, der ikke tidligere eksisterede, kommer en persons bedste chance for at leve et langt, sundt liv med hiv ned til at blive diagnosticeret så tidligt som muligt via regelmæssig test.
En tidlig diagnose betyder tidligere adgang til behandling - for ikke at nævne reduktionen af HIV-associeret sygdom og øget forventet levealder.
.jpg)
.jpg)