De fleste kardiologer og lipideksperter har længe abonneret på "kolesterolhypotesen." Kolesterolhypotesen, ganske enkelt sagt, er, at et forhøjet blodniveau af LDL-kolesterol er en direkte årsag til åreforkalkning. Derfor er det et vigtigt skridt at sænke vores risiko for at udvikle aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom at tage handling for at reducere vores LDL-kolesterolniveauer.
Stocktrek Images / Getty ImagesI årtier har eksperter opfordret os til at ændre vores kostvaner på måder, der er designet til at reducere vores kolesterolniveauer, og farmaceutiske virksomheder har brugt flere milliarder dollars på at udvikle lægemidler til at sænke kolesterolet. Kolesterolhypotesen er blevet forankret ikke kun blandt læger og det medicinsk-industrielle kompleks, men også blandt befolkningen generelt.
Så det kan komme som en overraskelse at høre, at mange lipideksperter og kardiologer nu stiller spørgsmålstegn ved, om kolesterolhypotesen alligevel er sand. Mens debatten blandt fagfolk om kolesterolhypotesen stort set har fundet sted bag kulisserne og ikke i det offentlige rum, mindsker det ikke argumentets kraft og lidenskab. Så på trods af de offentlige udtalelser fra nogle fremtrædende eksperter er kolesterolhypotesen tydeligvis ikke "afgjort videnskab."
Kolesterolhypotesen
Kolesterolhypotesen er baseret på to vigtige observationer. For det første viste patologer for længe siden, at kolesterolaflejringer er en vigtig komponent i aterosklerotiske plaques. For det andet viste epidemiologiske undersøgelser - især Framingham Heart Study - at mennesker med høje kolesterolniveauer i blodet har en signifikant større risiko for efterfølgende hjerte-kar-sygdom.
I 1990'erne viste randomiserede kliniske forsøg, at udvalgte grupper af mennesker med forhøjede kolesterolniveauer opnåede forbedrede kliniske resultater, når deres LDL-kolesterolniveauer blev reduceret med statinlægemidler. For mange eksperter beviste disse forsøg kolesterolhypotesen en gang for alle.
Nye spørgsmål om kolesterolhypotesen
I de mellemliggende år er kolesterolhypotesen imidlertid blevet stillet i tvivl. Mens flere randomiserede kliniske forsøg med statinlægemidler fortsat yder stærk støtte til kolesterolhypotesen, har adskillige andre kolesterolsænkende forsøg, der bruger andre lægemidler end statinerne til at reducere kolesterolniveauer, ikke vist en klinisk fordel.
Problemet er, at hvis kolesterolhypotesen faktisk var sand, så ville det ikke have noget at vide, hvilket lægemiddel der bruges til at reducere kolesterol; enhver metode til at sænke kolesterol bør forbedre de kliniske resultater.
Men det er ikke det, der er set. Undersøgelser, hvor LDL-kolesterolniveauer blev væsentligt og signifikant sænket med niacin, ezetimibe, galdesyresekvestranter, fibrater, CETP-hæmmere, hormonerstatningsterapi hos postmenopausale kvinder og fedtfattige diæter har genereltikke været i stand til at vise forbedrede kardiovaskulære resultater. I nogle af disse forsøg blev der faktisk set et væsentligt dårligere kardiovaskulært resultat med behandlingen på trods af forbedrede kolesterolniveauer.
Som en generel oversigt over kroppen af kolesterolsænkende forsøg, der er udført indtil videre, er det rimeligt at sige, at reduktion af kolesterolniveauer med statiner ser ud til at forbedre kardiovaskulære resultater, men at reducere dem med andre interventioner gør det ikke. Dette resultat antyder stærkt, at fordelene ved kolesterolsænkning set med statinbehandling er specifikke for statinerne selv og ikke helt kan forklares ved blot at sænke LDL-kolesterol. Af denne grund er kolesterolhypotesen, i det mindste i sin klassiske form, nu i alvorlig tvivl.
Den voksende tvivl om kolesterolhypotesen blev meget offentlig i 2013 med offentliggørelsen af nye retningslinjer for behandling af kolesterol. I en større pause med tidligere retningslinjer for kolesterol opgav 2013-versionen anbefalingen om at reducere LDL-kolesterol til specifikke målniveauer. I stedet fokuserede retningslinjerne simpelthen på at beslutte, hvilke mennesker der skulle behandles med statiner. Faktisk anbefales disse retningslinjer for de fleste patienter mod at bruge ikke-statinlægemidler til at sænke kolesterolet. I det mindste stiltiende opgav disse retningslinjer den klassiske kolesterolhypotese, og dermed skabte de en enorm kontrovers inden for kardiologisamfundet.
Sagen for fuldstændig opgivelse af kolesterolhypotesen
Sagen for at erklære kolesterolhypotesen død går sådan her: Hvis højt LDL-kolesterol virkelig var en direkte årsag til åreforkalkning, ville sænkning af LDL-kolesterolniveauer ved enhver metode forbedre kardiovaskulære resultater.Men efter scoringer af kolesterolsænkende kliniske forsøg med mange forskellige kolesterolreducerende midler er dette forventede resultat ikke det, der er set. Så kolesterolhypotesen skal være forkert.
Statiner repræsenterer et særligt tilfælde, når det kommer til kolesterolsænkende behandling. Statiner har mange effekter på det kardiovaskulære system ud over at reducere kolesterolniveauerne, og disse andre effekter (som tilsammen udgør stabilisering af aterosklerotiske plaques) kunne forklare meget, om ikke mest, af deres faktiske kliniske fordel. Lægemidler, der sænker kolesterol uden at have disse andre, plaque-stabiliserende egenskaber synes ikke at resultere i denne form for fordel. Derfor er det rimeligt at postulere, at statiner ikke virkelig forbedrer kardiovaskulær risiko ved at reducere kolesterolniveauer, men snarere måske gør det ved hjælp af disse andre, ikke-kolesteroleffekter.
Mange læger og et stort antal kolesteroleksperter ser ud til at være klar til at acceptere denne tankegang og helt opgive kolesterolhypotesen.
Sagen for blot at revidere kolesterolhypotesen
Andre eksperter - sandsynligvis flertallet - er stadig stærkt uenige i tanken om, at kolesterolniveauer ikke er så vigtige. De har denne opfattelse på grund af det enkle faktum, at uanset hvordan du klipper det, når det kommer til aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom, betyder kolesterol noget.
Aterosklerotiske plaques er simpelthen fyldt med kolesterol. Vi har også stærke beviser for, at det kolesterol, der ender i plaques, leveres der af LDL-partikler. Desuden er der i det mindste noget bevis for, at når du reducerer LDL-kolesterol i blodet til meget lave niveauer, kan du endda begynde at vende den aterosklerotiske proces — og få plaques til at krympe. I betragtning af denne dokumentation synes det meget for tidligt at hævde, at kolesterolniveauer ikke betyder noget.
Mens den oprindelige kolesterolhypotese ganske klart skal revideres, er det hypotesernes natur. En hypotese er intet andet end en arbejdsmodel. Når du lærer mere, ændrer du modellen. Ved denne begrundelse er det tid for kolesterolhypotesen at blive revideret, ikke opgivet.
Revideret til hvad?
Det synes sikkert, at kolesterol er vigtig i dannelsen af aterosklerotiske plaques. Det synes også klart, at mens forhøjet LDL-kolesterol i blodet korrelerer stærkt med risikoen for aterosklerose, er der mere i historien end bare blodniveauer.
Hvorfor udvikler nogle mennesker med høje LDL-kolesterolniveauer aldrig signifikant åreforkalkning? Hvorfor har nogle mennesker med "normale" LDL-kolesterolniveauer udbredte kolesterolfyldte aterosklerotiske plaques? Hvorfor forbedrer sænkning af LDL-kolesterolniveauer med et lægemiddel resultaterne, mens sænkning af LDL-niveauer med et andet lægemiddel ikke gør det?
Det er nu helt tydeligt, at det bare ikke er kolesterol i blodniveauer alene, der er vigtige - det er også typen og opførslen af lipoproteinpartiklerne, der bærer kolesterolet. Især er det hvordan og hvornår forskellige lipoproteinpartikler interagerer med blodkarrets endotel for at fremme (eller forsinke) dannelse af plak. For eksempel ved vi nu, at LDL-kolesterolpartikler kommer i forskellige "smagsstoffer". Nogle er små, tætte partikler og andre er store, "bløde" partikler, hvor førstnævnte er meget mere tilbøjelige til at producere åreforkalkning end sidstnævnte. Desuden er LDL-partikler, der oxideres, relativt giftige for hjerte-kar-sundhed og er langt mere tilbøjelige til at forværre aterosklerose. Makeup og "opførsel" af vores LDL-partikler synes at være påvirket af vores aktivitetsniveauer, den type diæt, vi spiser, vores hormonniveauer, hvilke lægemidler vi ordineres, og sandsynligvis andre faktorer, som endnu ikke er defineret.
Forskere lærer hurtigt meget mere om de forskellige lipoproteinpartikler, og hvad der får dem til at opføre sig på forskellige måder og under forskellige omstændigheder.
På et eller andet tidspunkt vil vi sandsynligvis have en ny, revideret kolesterolhypotese, der tager højde for vores nye læring om adfærd fra LDL, HDL og andre lipoproteiner - adfærd, der bestemmer hvornår og hvor meget det kolesterol, de bærer, er inkorporeret i plaques . Og en sådan revideret hypotese (for at være nyttig) vil foreslå nye måder at ændre disse lipoproteins opførsel for at reducere hjerte-kar-sygdomme.
Hvad med PCSK9-hæmmere?
Nogle eksperter har hævdet, at de kliniske resultater, der nu er rapporteret med PCSK9-hæmmere, har reddet kolesterolhypotesen, og især at der ikke er behov for nogen som helst revision af kolesterolhypotesen i lyset af disse resultater.
Disse forsøg viste faktisk, at når en PCSK9-hæmmer sættes til maksimal statinbehandling, blev ultra-lave LDL-kolesterolniveauer typisk nået, og med disse lave kolesterolniveauer sås en signifikant forbedring i kliniske resultater.
Men dette resultat betyder ikke, at den klassiske kolesterolhypotese derved genoprettes. De personer, der blev undersøgt i disse forsøg, fik trods alt stadig højdosis statinbehandling og fik derfor alle de "ekstra" plaque-stabiliserende fordele, som statinlægemidler giver. Så deres kliniske respons skyldtes ikke "ren" kolesterolsænkning. De gunstige resultater opnået med PCSK9-lægemidler + statiner negerer desuden ikke det faktum, at kolesterolsænkning med andre lægemidler og andre metoder generelt ikke har vist en fordel.
På trods af de resultater, der nu ses med PCSK9-hæmmere, forklarer kolesterolhypotesen ikke tilstrækkeligt, hvad der er observeret i kliniske forsøg.
Bundlinie
Hvad der synes tydeligt er, at den klassiske kolesterolhypotese - jo lavere dit kolesterolniveau jo lavere er din risiko - er for forenklet til at forklare enten det række af resultater, vi har set med de kolesterolsænkende forsøg eller de optimale metoder til at reducere vores kolesterolrelaterede kardiovaskulær risiko.
I mellemtiden efterlades eksperterne et ubehageligt sted, hvor hypotesen, de har banket ind i os i årtier, er tydeligvis forældet - men de er endnu ikke klar med en erstatning.
Med det i tankerne er det vigtigt, at du husker, at livsstilsændringer og medicin ordineret til behandling af koronar sygdom, herunder lipidsænkende stoffer, har dokumenterede fordele. Stop aldrig et behandlingsforløb uden først at tale med din læge.
