Hvor tæt er vi på en funktionel kur mod hiv?

En funktionel kur er en evidensbaseret hypotese, hvormed HIV kan holdes i skak uden brug af antiretrovirale lægemidler. I modsætning til en steriliserende vaccine, der fuldstændigt fjerner HIV fra kroppen, tjener en funktionel kur mere i retning af en permanent remission, hvor virussen ikke er i stand til at forårsage sygdom, selvom der stadig er spor af virussen.

Der har været meget begejstring og næsten lige så meget kontrovers omkring udsigten til en funktionel kur. Françoise Barré-Sinoussi, nobelpristageren og medopdageren af ​​hiv, erklærede i 2014, at hun var "personligt overbevist om, at vi kan nå permanent remission - en funktionel kur."

Andre som Bruce Walker, bemærket HIV-forsker og direktør for Ragon Institute ved Harvard University, er fortsat forsigtige, hvilket tyder på, at en funktionel kur som for øjeblikket forventet er "usandsynlig", og at store huller i vores forståelse af HIV skal udfyldes, før en sand, skalerbar løsning kan findes.

Hvordan en funktionel kur kan fungere

En af de største udfordringer, som forskere står over for, er at hiv ikke kun cirkulerer i blodet og hurtigt indlejrer sig i celler og væv i hele kroppen (kaldet latente reservoirer), hvor det er beskyttet mod påvisning af immunsystemet og kan vedvare selv i ansigtet. af fuldstændig viral undertrykkelse.

Da virussen ikke replikerer aktivt - men bæres snarere passivt, når værtscellen replikerer - er den stort set upåvirket af antiretrovirale lægemidler (da antiretroviraler virker ved at afbryde et stadium i virussens livscyklus - ikke værtscellens).

For at der kan opnås en funktionel kur, skal der ikke overvindes én, men flere barrierer for at bringe virussen i remission. I de senere år har forskere kaldt dette "kick-kill" (eller "shock-and-kill") -strategien, for hvilken to primære mål skal nås.

Omvendt viral forsinkelse

Det første mål med strategien er at frigøre den latente "provirale" form for hiv fra de skjulte reservoirer og bringe virussen ud i det fri. Indtil i dag har forskere haft en vis succes med dette ved hjælp af en række lægemidler, der har latensvendende egenskaber. Disse inkluderer histondeacetylase (HDAC) -hæmmere, der almindeligvis anvendes som stemningsstabilisatorer eller til behandling af epilepsi og kræftformer som T-celle lymfom.

Selvom mange af disse lægemidler har vist løfte, er resultaterne hidtil manglet uden bevis for, at de alene kan rydde virale reservoirer fuldt ud.

Blandt udfordringerne er forskere stadig ikke engang sikre på, hvor omfattende latente reservoirer er, og hvorfor visse celler og væv er mere påvirket end andre.

Der er desuden beviser for, at de latente vira kan ændre sig, jo længere en person har hiv, hvilket skaber en bred mangfoldighed af hiv-varianter. Dette antyder for nogle, at latente reservoirer bliver mindre selvstændige over tid, hvilket letter krydsinfektion frem og tilbage mellem blodet og de latente reservoirer.

Alle disse ting udgør udfordringer i at vende viral latenstid. At øge doserne af latenstidsvendte lægemidler kan hjælpe, men som med alle lægemidler udgør det en risiko for toksicitet. Forskning er i gang.

Viral clearance eller kontrol

Hvis og når forskere er i stand til at rense de virale reservoirer, er det næste trin at enten rydde vira, før de kan gendanne reservoirer (en steriliserende kur) eller kontrollere vira, så både latent HIV og cirkulerende HIV er under niveauer, hvor de kan forårsage immunskade (en funktionel kur).

Antiretroviral terapi alene vil sandsynligvis ikke hjælpe, da det ikke kan stoppe genoprettelsen af ​​reservoirer. Til dette formål er de fleste forskere enige om, at der er behov for flere agenter.

Blandt nogle af de tilgange, der i øjeblikket undersøges:

• Generelt neutraliserende antistoffer: Også kendt som BnAbs, disse er immunproteiner, der er i stand til at dræbe de fleste HIV-varianter. Disse antistoffer er blevet identificeret i en delmængde af mennesker, kaldet elite-controllere, hvor hiv ikke udvikler sig efter infektion. For nogle tilbyder BnAbs det bedste løfte om en funktionel kur, da de nuværende vaccinemodeller ikke er i nærheden af ​​at neutralisere den mangfoldighed af HIV-varianter, der cirkulerer over hele verden.
• Vacciner: Mens vacciner alene muligvis ikke er i stand til at kurere HIV, kan nogle under undersøgelse muligvis give vedvarende immunitet over for virussen - en der muligvis ikke er steriliserende, men nok til at opnå asymptomatisk (symptomfri) infektion. Flere eksperimentelle T-cellevacciner, der blev brugt sammen med HDAC-hæmmeren romidepsin, har vist løfte, men endnu ikke til et punkt, hvor løftet om remission kan opnås.
• Nef-hæmmere: Når HIV inficerer en celle, bruger den et protein kaldet negativ faktor (Nef) til at tilsidesætte et protein på celleoverfladen, der "fortæller" immunsystemet, når det er inficeret. Ved at gøre det er HIV i stand til at inficere og sprede sig mere effektivt. Forskere har nu fundet ud af, at visse stoffer, som en klasse antibiotika kendt som pleicomacrolides, kan deaktivere Nef og kan hjælpe kroppen bedre med at kontrollere HIV alene.

Det er nødvendigt med nye fremgangsmåder som disse, før en ægte funktionel kur kan findes.

Bevis til støtte for en funktionel kur

Mens forskning i en funktionel kur har været på bordet i nogle år, var der to begivenheder, der gav det grundlæggende proof-of-concept.

Den første var Timothy Brown (aka"Berlin-patienten"), som var den første af kun en lille håndfuld mennesker "helbredt" af hiv. En hiv-positiv amerikaner, der bor i Berlin, fik Brown en eksperimentel knoglemarvstransplantation i 2009 til behandling af akut myeloid leukæmi. Læger valgte en stamcelledonor med to kopier af en genetisk mutation kaldet CCR5-delta-32, der vides at modstå HIV i en sjælden population af elite-controllere.

Den resulterende kur gav bevis for, at HIV faktisk kunne udryddes fuldstændigt fra kroppen. Alligevel var proceduren for dyr og farlig til at blive betragtet som en levedygtig mulighed.

Et år senere, i 2010, var forskere i stand til at isolere to BnAbs kaldet VRC01 og VRC02 fra flere elite-controllere, der var i stand til at neutralisere over 90% af HIV-varianter i laboratorieundersøgelser.

Resultaterne gav forskerne håb om, at det samme antistofforsvar, der naturligt forekommer hos elite-controllere - der tegner sig for en ud af hver 500 mennesker med HIV-, en dag kan replikeres hos ikke-elite-controllere.

Indsigt fra disse og lignende tilfælde har givet forskere den skabelon, hvormed funktionel kurforskning stort set er baseret.

Et ord fra Verywell

Så lovende som forskningen kan synes, rejser de lige så mange spørgsmål som de besvarer. Selv når forskere fortsætter med at frigøre mysterierne omkring hiv, antyder ingen af ​​fremskridtene engang vagt, at vi er tæt på en kur mod hiv, eller at reglerne for forebyggelse og behandling af hiv er ændret.

Hvis det er nødvendigt, er det vigtigt at være årvågen - og at søge test og behandling, når det er nødvendigt - lige så vigtigt i dag som det nogensinde har været.