Hvornår blev HAART ART?

Antiretroviral terapi anvendes til behandling af HIV og består af en kombination af lægemidler, der blokerer forskellige stadier i virussens replikationscyklus. Ved at gøre dette kan virussen undertrykkes til ikke-detekterbare niveauer, hvor den kan skade kroppen lidt.

Effektiviteten af ​​kombinationsantiretroviral terapi blev først rapporteret af forskere i 1996 på den internationale AIDS-konference i Vancouver, der kaldte tilgangen HAART (højaktiv antiretroviral terapi).

I dag er udtrykket HAART mindre almindeligt anvendt og er stort set blevet fortrængt i den medicinske litteratur af den forenklede ART (antiretroviral terapi). Ændringen i terminologi handler om mere end bare semantik; det afspejler et skift i målene og fordelene ved hiv-terapi og et skridt væk fra, hvad HAART historisk antydede.

Før HAART

Da de første tilfælde af hiv blev identificeret i USA i 1982, skyndte forskere sig for at finde måder at behandle en virus, der havde ringe forrang inden for moderne medicin.

Det ville tage fem år, før det første antiretrovirale lægemiddel, kaldet AZT (zidovudin), blev godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) i marts 1987. Det gav offentligheden den første forsikring om, at sygdommen stort set blev betragtet som en dødsdom, måske en dag blive kontrolleret.

På trods af det tidlige gennembrud tilbød AZT kun beskedne fordele, hvilket øgede overlevelsestider med gennemsnitligt 24 måneder.

Den hurtige udvikling af lægemiddelresistens gjorde, at stoffet i stigende grad blev brugt, mens lægemidlets toksiske virkning ofte efterlod brugere med svær anæmi, leverproblemer og andre utålelige komplikationer.

I 1988 blev tre andre lægemidler hurtigt godkendt - Hivid (ddC, zalcitabin), Videx (ddI, didanosin) og Zerit (d4T, stavudin) - og anvendt i kombinationsterapier i et forsøg på at forlænge forventet levetid yderligere. Og mens de bestemt hjalp, viste de sig endnu mere giftige end AZT og krævede komplekse doseringsplaner, ofte med flere doser taget hele dagen og natten.

Hvad forskere hurtigt begyndte at indse er, at disse lægemidler - og efterfølgende stoffer som Viramune (nevirapin) og Epivir (3TC, lamivudin) - ikke lykkedes at opnå holdbar kontrol, fordi de alle havde lignende virkningsmekanismer og kun blokerede et af de syv stadier af virus 'replikationscyklus.

Det blev foreslået, at ved at målrette mod andre faser, ville virussen have langt mindre mulighed for at replikere og potentielt kunne kontrolleres fuldt ud. Dette løfte begyndte at blive realiseret i 1995 med introduktionen af ​​en ny klasse antiretrovirale lægemidler kendt som proteasehæmmere (PI'er).

HAARTs komme

I 1995 godkendte FDA den første proteasehæmmer kaldet Invirase (saquinavir). I modsætning til andre tiders antiretrovirale midler, der blokerede virussens evne til at "kapre" en celles genetiske maskineri og gøre det til en HIV-producerende fabrik, PI'er blokeret virussens evne til at samle nye kopier af sig selv fra strukturelle proteiner.

Denne en-to-tilgang viste sig at være vendepunktet i den voksende pandemi.

Det blev rapporteret på 1996-konferencen i Vancouver, at den strategiske anvendelse af tre lægemidler fra hver af de to klasser var i stand til at opnå og opretholde en uopdagelig viral belastning, hvilket effektivt bragte sygdommen i remission.

Den nye tilgang blev hurtigt kaldt HAART og blev straks implementeret som standard for pleje. I løbet af tre korte år styrtede HIV-dødsfald i USA og Europa med mere end 50% - den første sådanne tilbageslag siden pandemiens start.

Alligevel var HAART langt fra perfekt, og den gennemsnitlige forventede forventede levetid var stadig mindre end den almindelige befolkning. Ved århundredskiftet kunne en 20-årig antiretroviral terapi potentielt leve til deres tidlige 50'ere.

Inden for denne sammenhæng var "meget effektiv" lige så tegn på HAARTs begrænsninger som fordelene.

Ud over HAART

I 2000 blev begrænsningerne af de tilgængelige antiretrovirale lægemidler overhængende klare. På trods af deres evne til at opnå viral undertrykkelse kunne de være ekstremt udfordrende for brugeren af ​​flere forskellige grunde:

• Proteashæmmere på det tidspunkt var forbundet med potentielt alvorlige metaboliske virkninger, herunder lipodystrofi (den til tider vanærende omfordeling af kropsfedt), insulinresistens og hjertearytmier.
• AZT, Zerit og andre lægemidler, der er klassificeret som nukleosid-revers transkriptasehæmmere (NRTI'er) kan forårsage svær perifer neuropati og potentielt livstruende mælkesyreacidose.
• Tidens lægemidler var mindre "tilgivende" og udsat for den hurtige udvikling af lægemiddelresistens, hvis behandlingsoverholdelse var noget mindre end perfekt. Nogle ikke-nukleosid reverse transkriptasehæmmere (NNRTI'er) som Viramune kunne udvikle resistens med kun en enkelt viral mutation .
• Nogle proteasehæmmere, som Invirase, krævede tre kapsler hver 8. time - en tidsplan, som mange havde svært ved at opretholde på lang sigt.

Så problematiske var disse problemer, at HAART som standard blev forsinket, indtil immunfunktionen faldt under en bestemt tærskel (nemlig et CD4-tal på mindre end 350). Risikoen ved tidlig behandling på det tidspunkt blev anset for at opveje fordelene.

Alt dette ændrede sig i 2001 med introduktionen af ​​Viread (tenofovirdisoproxilfumarat), en ny type NRTI, der havde langt færre bivirkninger, kunne overvinde dyb modstand og krævede kun en pille dagligt.

I 2005, hvor den forventede levetid steg og dødeligheden faldt over hele verden, var forskere i stand til at vise, at behandlingen af ​​HIV på tidspunktet for diagnosen forhindrede alvorlig HIV-associeret og ikke-HIV-associeret sygdomme med forbløffende 61%.

Da universel behandling ved diagnose blev den nye standard over hele verden, begyndte det medicinske samfund at bruge ART til at beskrive en terapeutisk tilgang, der nu var mere end bare "yderst effektiv".

ART I dag

Den største forskel mellem HAART i slutningen af ​​1990'erne / begyndelsen af ​​2000'erne og ART i dag er, at HIV virkelig kan betragtes som en kronisk, håndterbar tilstand. Ikke alene kan en 20-årig diagnosticeret med hiv i dag leve langt ind i 70'erne, men de kan gøre det med stoffer, der er sikrere, længerevarende og lettere at tage.

Nyere stoffer og stoffer

I de senere år er nyere klasser af antiretrovirale lægemidler blevet udviklet til at angribe virussen på forskellige måder. Nogle forhindrer binding af HIV til værtsceller (indgangs- / vedhæftningsinhibitorer), mens andre blokerer integrationen af ​​viral kodning i værtscellens kerne (integraseinhibitorer).

Derudover er der oprettet nyere versioner af PI'er, NRTI'er og NNRTI'er, der tilbyder bedre farmakokinetik (lægemiddelaktivitet), færre bivirkninger og bedre lægemiddelresistensprofiler.

Et sådant eksempel er en opdateret version af Viread kaldet tenofovir alafenamid (TAF). I stedet for at aflevere lægemidlet direkte er TAF et inaktivt "prodrug", der omdannes af kroppen til tenofovir. Dette reducerer dosis fra 300 mg til 25 mg med de samme kliniske resultater, samtidig med at risikoen for nyreproblemer forbundet med Viread-brug reduceres.

Kombinationslægemidler med fast dosis

Et andet fremskridt inden for terapi er udviklingen af ​​lægemidler med fast dosis (FDC), der kan levere komplet behandling med kun en pille dagligt. I dag er der 13 af disse alt-i-et-lægemidler godkendt af FDA.

Formuleringer med enkeltpiller forbedrede ikke kun overholdelsesgraden, men det har vist sig at reducere risikoen for alvorlige sygdomme og indlæggelser betydeligt sammenlignet med antiretrovirale terapier med flere piller.

Omdefinerer kombinationsbehandling

Udtrykket HAART har længe været synonymt med triple-drug therapy. Og selvom det er rigtigt, at ART typisk består af tre eller flere antiretrovirale midler, har forbedret farmakokinetik nu gjort det muligt at behandle HIV med kun to antiretrovirale lægemidler.

I 2019 godkendte FDA den første komplette to-lægemiddelterapi kendt som Dovato, som kombinerer en nyere generation af integrasehæmmer kaldet dolutegravir og en ældre NRTI kaldet lamivudin. Kombinationen har vist sig at være lige så effektiv som standard tredobbelt terapi med færre bivirkninger.

Yderligere vendt definitionen af ​​ART på øret var frigivelsen af ​​en injicerbar terapi kendt som Cabenuva i 2021.

Cabenuva er den førsteen gang om månedenterapi, der er i stand til at opnå vedvarende viral suppression med en injektion af integrasehæmmeren cabotegravir og en injektion af et nyere NNRTI kaldet rilpivirin.

Fremskridt som disse omdefinerer, hvad ART betyder, og hvad det i sidste ende kan blive.

Et ord fra Verywell

Selvom målene for antiretroviral terapi forbliver de samme, har ART i dag kun en glimrende lighed med HAART fra fortiden. Uden undtagelse opvejer fordelene ved behandlingen langt de bekymringer, du måtte have om stofferne eller deres bivirkninger.

Desuden gælder fordelene for dem, der ikke er smittet. Landemærkeforskning offentliggjort i en 2019-udgave afDetLancetkonkluderede, at mennesker med hiv, der opnår en ikke-detekterbar viral, har en nul chance for at inficere andre.

Disse faktorer understreger yderligere behovet for hiv-test og illustrerer, hvorfor den amerikanske forebyggende services taskforce anbefaler en engangs-hiv-test af alle amerikanere i alderen 15 til 65 som en del af et rutinemæssigt lægebesøg.