Arsentrioxid - også kendt som ATO eller trisenox - er en kræftbehandling mod en undertype af akut myeloid leukæmi kendt som akut promyelocytisk leukæmi eller APL. Denne leukæmisubtype kaldes også "M3-undertypen" for akut myeloid leukæmi.
Resultater ved anvendelse af ATO til behandling af nydiagnosticerede patienter med lav til mellem risiko APL har været meget gunstige. Disse succeser har også ansporet videnskabelig forskning, der undersøger den potentielle anvendelse af ATO i mange andre kræftformer end APL, herunder maligniteter, der ikke er leukæmi, såsom metastatisk tyktarmskræft og hjernetumor, glioblastoma multiforme.
ATO kombineres ofte med all-trans retinsyre (ATRA), et retinoid middel, der anvendes til behandling af akut promyelocytisk leukæmi. Retinoidforbindelser kan binde receptorer på celler for at have vigtige handlinger på cellulære livscyklusser. Kombinationen af ATRA plus ATO har vist sig at være bedre end ATRA plus kemoterapi ved behandling af patienter med standardrisiko med nydiagnosticeret akut promyelocytisk leukæmi (APL).
Ariel Skelley / Getty Images
Hvordan fungerer ATO?
ATO's virkningsmekanisme forstås ikke helt.
I laboratorieundersøgelser af humane promyelocytiske leukæmiceller forårsagede ATO ændringer i cellernes udseende såvel som brud i DNA'et - begge indikerer en proces kendt som apoptose eller programmeret celledød.
ATO forårsager også beskadigelse af fusionsproteinet fra disse promyelocytiske celler, kaldet Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alpha (PML / RAR alpha). Fusionsproteiner er proteiner skabt ved sammenføjning af to eller flere gener, der oprindeligt kodede for separate proteiner.
ATO for APL
ATO er godkendt til brug i behandlingen af visse tilfælde af akut promyelocytisk leukæmi eller APL som følger:
- Nyligt diagnosticeret APL til lav til mellem risiko, hvor ATO anvendes i kombination med all-trans-retinsyre eller ATRA.
- Tilbagefald / ildfast APL hos mennesker, hvis tidligere behandlinger omfattede retinoid og kemoterapi, i nærværelse af visse genetiske ændringer i kræftcellerne - t (15; 17) translokation og / eller tilstedeværelsen af pro-myelocytisk leukæmi / retinsyre -receptor-alfa (PML / RAR-alfa) gen.
En persons hvide blodlegemer (WBC) tæller ved præsentation eller på tidspunktet for den indledende evaluering og diagnose af APL, bruges ofte til at oprette disse APL-risikogrupper, hvor følgende kategorier anvendes:
- APL med lav eller mellemrisiko = Indledende WBC-antal ≤10.000 / microL;
- Højrisiko APL = Indledende WBC-antal> 10.000 / microL.
Sikkerheden og effekten af ATO hos børn i alderen op til 17 år er ikke fastlagt. Der er ingen data tilgængelige for børn under 5 år, og data er begrænsede for ældre børn: i en analyse blev syv patienter under 18 år (interval 5 til 16 år) behandlet med ATO i den anbefalede dosis på 0,15 mg / kg / dag, og fem patienter opnåede et komplet respons.
Svarprocenten for andre AML-undertyper over for ATO er ikke blevet undersøgt. Undersøgelser med ATO pågår, og i fremtiden kan der være forskellige yderligere applikationer til dette middel til behandling af kræft.
ATO + ATRA som induktionsterapi
Behandlingen af APL adskiller sig fra behandlingen med andre typer AML. Det første behandlingstrin, kendt som induktion, har til formål at skabe remission og involverer at tvinge de unormale celler i APL, promyelocytterne, til at vokse op i mere normale celler.
All-trans-retinsyre eller ATRA er et ikke-kemoterapimedicin, der ofte bruges til induktion, da det tvinger de maligne promyelocytter til at modnes til neutrofiler. Det er en forbindelse, der er relateret til vitamin A. ATRA alene er dog generelt ikke tilstrækkelig til at udføre jobbet med at inducere remission - dvs. remissioner med ATRA alene har tendens til at være kortvarige og varer kun et par måneder .
Således kombineres ATRA normalt med andre stoffer for at inducere remission hos mennesker med APL. ATRA kombineret med antracyklinbaseret kemoterapi er den standardbehandling, som der er den mest omfattende kliniske erfaring med og den største mængde data.
Der er dog en hel del interesse i brugen af ATO (hvis tilgængelig) med ATRA i stedet for standard antracyclinbaseret kemo. Oprindeligt blev dette set som en mulighed for folk, der ikke tålte antracyklinbaseret kemoterapi. Nylige data fra kliniske forsøg antyder imidlertid, at kombinationen af ATRA + ATO kan give resultater, der er lige så gode, hvis ikke bedre end standardregimer, der kombinerer ATRA med kemoterapi - i de rigtige patienttyper.
De fleste af ATRA + ATO-dataene kommer fra undersøgelser, hvor mennesker havde APL med lav risiko og APL med mellemrisiko; der er mindre information tilgængelig om, hvordan ATRA + ATO kan sammenlignes med ATRA + kemo hos patienter med højrisiko APL.
Konsolideringsterapier
Som med andre typer AML fortsætter patienter med APL med at modtage yderligere behandling, langt efter at deres indledende induktionsregime er afsluttet, og denne senere behandling kaldes konsolideringsterapi.
De specifikke medikamentregimer, der anvendes, afhænger delvis af, hvilke behandlinger der blev givet som induktionsterapi. Eksempler på konsolideringsterapier følger:
- Anthracycline + ATRA i nogle få cyklusser (forskellige antracycliner kan bruges i forskellige cyklusser)
- Anthracycline + cytarabin i mindst 2 cyklusser
- ATO i 2 cyklusser over ca. 75 dage, derefter ATRA + anthracyclin i 2 cyklusser
- ATRA plus ATO i flere cyklusser
Vedligeholdelsesbehandlinger
For nogle patienter med APL kan konsolidering efterfølges af vedligeholdelsesbehandling med ATRA i mindst et år. Nogle gange gives også lave doser af kemo-medikamenterne 6-mercaptopurin (6-MP) og methotrexat.
ATO for andre sygdomssteder - Foreløbig forskning
Succeser med ATO i behandlingen af APL har ansporet videnskabelig interesse i potentielle roller for ATO i behandlingen af andre maligniteter.
I mange tilfælde er forskningen meget foreløbig, undertiden begrænset til ”reagensglas og dyreforsøg”, men det faktum, at ATO udforskes i en række forskellige sygdomssteder og indstillinger, er i sig selv bemærkelsesværdigt.
En prøve af disse forskellige forskningsretninger følger.
Lungemetastaser fra tyktarmskræft
Adoptiv T-cellebehandling er en behandling, der bruges til at hjælpe immunsystemet med at bekæmpe kræft og andre sygdomme. T-celler opsamles fra patienten og dyrkes i laboratoriet for at maksimere oddsen for et vellykket immunsystemrespons og derefter sættes tilbage i patienten for at bekæmpe kræft.
I en dyreforsøg af Wang og kolleger offentliggjort iOncotarget, ATO kombineret med cytotoksiske T-celler havde en synergistisk virkning og forlænget overlevelsestid i en lungemetastasemodel af tyktarmskræft. Wang og forskere bemærkede, at succeser med adoptiv T-cellebehandling ofte tilskrives reduktion af regulatoriske T-celler, og at ATO kan have positive virkninger ved at nedbryde disse celler.
Lungemetastaser fra leverkræft
I betragtning af succesen med ATO i APL undrede forskerne sig over, om ATO kan have en lignende effekt i leverkræft. Infusioner af ATO har vist sig at hæmme tumorvækst i levercancer, ifølge en rapport fra Lu og kolleger.
Derudover rapporteres ATO at være et effektivt lægemiddel til behandling af lungemetastaser fra leverkræft med relateret kræftpine.Lu og kolleger bemærkede, at undersøgelser har vist, at ATO kan hæmme invasionen og metastasen af levercancerceller ved at hæmme et protein kaldet RhoC, og at RhoC og dets "fætter-molekyle", ezrin, kan være involveret i ATO's antitumorfunktion .
Derfor havde de til formål at undersøge mekanismen til inhibering af metastatiske levercancerceller af ATO. De brugte ekspressionsmønstre for ezrin før og efter ATO-behandling som deres observationsvindue, og de fandt ud af, at ATO-behandling signifikant kan nedregulere ekspressionen af ezrin i levercancer.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme eller GBM er en hurtigt voksende, aggressiv hjernetumor. Dette er den kræftform, der tog Ted Kennedys liv, og den, som senator John McCain blev diagnosticeret i 2017.
Arsentrioxid er blevet rapporteret at hæmme væksten af en lang række faste tumorer, herunder GBM, ved en klinisk sikker dosis (1–2 μM), men ikke regression. Yoshimura og kolleger bemærkede, at en lav koncentration (2 uM) af arsentrioxid kunne inducere differentiering af GBM-celler og også kan øge effekten af andre kræftbehandlinger, når de anvendes i kombination i deres musestudie, og håbet er, at dette kan udgøre nye muligheder til fremtidige GBM-terapier.
Osteosarkom
Osteosarkom er en almindelig knoglekræft, og kurraterne har ikke bevæget sig meget i de sidste 25 til 30 år.
En proces kaldet autophagy refererer til dine cellers lysosomer, der nedbryder og eliminerer proteinaggregater og beskadigede organeller - i det væsentlige tager du skraldet ud for at holde cellens cytoplasma ren.
Autophagy-modulering er blevet betragtet som en potentiel terapeutisk strategi for osteosarkom, og den tidligere undersøgelse viste, at ATO udviser signifikant anticarcinogen aktivitet.
Wu og kolleger viste for nylig, at ATO øgede autofagi-aktivitet i eksperimentelle humane osteosarkomceller (cellelinie MG-63). Interessant nok er blokering af autophagy (ved hjælp af stoffer eller genteknologi)er faldetden ATO-inducerede celledød, hvilket antyder, at ATO udløser autofagisk celledød i MG-63 celler.
Wu og kolleger konkluderede, ”Tilsammen viser disse data, at ATO inducerer osteosarkomcelledød ved at inducere overdreven autofagi, som medieres gennem ROS-TFEB-vejen. Denne undersøgelse tilvejebringer en ny antitumormekanisme til ATO-behandling i osteosarkom. ”
Et ord fra Verywell
I løbet af de sidste tredive år er APL gået fra en meget dødelig sygdom til en meget helbredelig sygdom. Behandlingsstrategier med ATRA, kemoterapi og for nylig ATO betragtes som medvirkende til disse fremskridt.
Med disse fremskridt er der dog stadig noget "uorienteret område". Længere langsigtet sikkerhed og effektivitet af ATO kan overvejes her, selvom langtidsdata med ATO + ATRA hidtil rapporteret har været gunstige. Et andet urolig område kan være, hvilke er de foretrukne vedligeholdelsesbehandlinger i en tid med ATRA / ATO.
-is-used.jpg)
.jpg)
