dlerick / Getty Images
Da de blev introduceret for første gang i 2015, skabte en ny klasse af anti-kolesterolmedicin - PCSK9-hæmmere - en masse brummer i pressen og endda i det kardiologiske samfund. De første FDA-godkendte PCSK9-hæmmere - Repatha (evolucumab) og Praluent (alirocumab) - viste sig at være yderst effektive til at reducere LDL-kolesterol ("dårligt" kolesterol), og mange eksperter var optimistiske med, at disse lægemidler ville vise sig at være et godt alternativ for folk, der havde svært ved at tage eller hellere ikke ville tage statiner.
Siden den tid (som ofte er tilfældet med nye, stærkt udråbte lægemidler) er denne indledende entusiasme blevet dæmpet af erfaring, og klinikere har udviklet mere realistiske forventninger til PCSK9-hæmmere.
To store kliniske forsøg har nu vist endelige fordele for både Repatha (evolocumab) og Praluent (alirocumab) ved reduktion af større kardiovaskulære hændelser. Som svar på prisproblemer har lægemiddelproducenter også skåret priserne på disse lægemidler og udvidet rabatprogrammer, hvilket gør dem mere overkommelige.
Hvordan fungerer PCSK9-hæmmere?
PCSK9-hæmmere er monoklonale antistoffer, der binder til og hæmmer et kolesterolregulerende enzym kaldet proprotein convertase subtilisin / kexin 9 "(PCSK9). Ved at afbryde PCSK9-enzymet kan denne klasse lægemidler i høj grad reducere cirkulerende niveauer af LDL-kolesterol. det her:
Overfladen af leverceller indeholder LDL-receptorer, som binder cirkulerende LDL-partikler (som indeholder LDL-kolesterol) og fjerner dem fra blodet. Både LDL-partiklerne og LDL-receptorer flyttes derefter ind i levercellerne, hvor LDL-partiklerne brydes fra hinanden. LDL-receptorer vender derefter tilbage til levercellernes overflade, hvor de kan "fælde" flere LDL-partikler.
PCSK9 er et regulerende protein, som også binder til LDL-receptorer i leverceller. LDL-receptorer bundet af PCSK9 genbruges ikke tilbage til celleoverfladen, men er i stedet nedbrudt inde i cellen.
Derfor begrænser PCSK9 leverens evne til at fjerne LDL-kolesterol fra blodbanen. Ved at hæmme PCSK9 forbedrer disse nye lægemidler effektivt leverens evne til at fjerne LDL-kolesterol fra kredsløbet og reducere LDL-blodniveauer.
Når en PCSK9-hæmmer tilsættes til højdosis statinbehandling, drives LDL-kolesterolniveauer rutinemæssigt under 50 mg / dL og ofte til 25 mg / dL eller mindre.
PCSK9-hæmmere
Da PCSK9-reguleringsproteinet blev opdaget i begyndelsen af 2000'erne, erkendte forskere straks, at inhibering af dette protein skulle resultere i væsentligt reducerede LDL-kolesterolniveauer. Lægemiddelvirksomheder blev øjeblikkeligt lanceret i et løb om at udvikle PCSK9-hæmmere.
Det er imponerende, at denne fokuserede indsats så hurtigt førte til udvikling og godkendelse af effektive PCSK9-hæmmere. Begge de tilgængelige lægemidler - Repatha, udviklet af Amgen og Praluent, udviklet af Sanofi og Regeneron - er monoklonale antistoffer. Fordelen ved et monoklonalt antistof er, at det er designet til kun at have en effekt på målproteinet (PCSK9 i dette tilfælde) og i teorien i det mindste ingen andre steder.
Begge de tilgængelige lægemidler skal administreres ved subkutan injektion (som insulinbehandling) og gives en eller to gange om måneden.
Kliniske forsøg med PCSK9-hæmmere
Tidlige kliniske forsøg blev udført med evolucumab (OSLER-forsøgene) og med alirocumab (ODYSSEY-forsøgene) designet til at vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af disse nye lægemidler.
I disse forsøg modtog over 4.500 patienter, hvis kolesterolniveauer havde vist sig vanskelige at behandle, det ene eller det andet af disse lægemidler. Patienterne blev randomiseret til at modtage enten en PCSK9-hæmmer sammen med et statinlægemiddel eller et statinlægemiddel alene. Noter detingen patienter blev kun behandlet med PCSK9-hæmmeren. Alle deltagere i undersøgelsen modtog statiner.
Resultaterne i alle disse forsøg var ens - LDL-kolesterol blev reduceret hos patienter, der fik en PCSK9-hæmmer med ca. 60% sammenlignet med kontrolgrupper behandlet med et statin alene. Disse tidlige forsøg var ikke specifikt designet til at måle forbedringer i kardiovaskulære resultater, men de observerede resultater hos mennesker randomiseret til at modtage en PCSK9-hæmmer så lovende ud.
I slutningen af 2016 viste GLAGOV-undersøgelsen, at hos 968 personer med koronararteriesygdom (CAD), der blev randomiseret til behandling med enten evolocumab plus et statin eller et statin alene, oplevede de, der fik evolocumab (i gennemsnit) en 1% reduktion i volumen af deres aterosklerotiske plaques - et ret gunstigt resultat.
Det første større forsøg designet til at evaluere kliniske resultater på en PCSK9-hæmmer, FOURIER-studiet, blev offentliggjort i begyndelsen af 2017. Denne store undersøgelse indskrev over 27.000 mennesker med CAD og randomiserede dem igen til at modtage evolocumab plus et statin versus et statin alene. Efter en gennemsnitlig opfølgningstid på 22 måneder blev de kliniske resultater i evolocumab-gruppen signifikant forbedret fra et statistisk synspunkt, dog kun i beskedent omfang. Specifikt blev risikoen for et hjerteanfald reduceret med 1,5%, risikoen for behov for invasiv medicinsk behandling også med 1,5% og risikoen for slagtilfælde med 0,4%. Forekomsten af død blev ikke signifikant reduceret. Selvom det er sandsynligt, at størrelsen af den kliniske fordel forbedres med længere opfølgningstider, vil det med sikkerhed tage et par år at dokumentere, at det er tilfældet.
I november 2018 blev resultaterne af ODYSSEY-OUTCOMES-forsøg frigivet for alirocumab: forskere fandt i sidste ende, at risikoen for tilbagevendende kardiovaskulære hændelser var lavere blandt dem, der fik alirocumab end blandt dem, der fik placebo.
Bivirkninger med PCSK9-hæmmere
I kliniske studier med PCSK9-hæmmere havde et flertal af patienterne i det mindste nogle bivirkninger - hovedsageligt hudreaktioner på injektionsstedet, men bivirkninger omfattede også muskelsmerter (svarende til muskelbivirkningerne af statiner) og neurokognitive problemer (specifikt amnesi og hukommelseshæmning). I de indledende undersøgelser blev denne sidstnævnte bivirkning set hos ca. 1 procent af patienterne randomiseret til en PCSK9-hæmmer.
Forekomsten af kognitive problemer, mens den er lav, har rejst nogle advarselsflag. I en underundersøgelse af FOURIER-studiet var der ingen signifikante forskelle i kognitiv funktion mellem mennesker, der fik evolocumab plus et statin, sammenlignet med personer, der kun fik et statin. Spørgsmålet er dog, om kørsel af kolesterolniveauer til meget lave niveauer i lang tid kan øge risikoen for kognitiv tilbagegang, uanset hvilken medicin der bruges til at gøre det. Igen er der behov for længerevarende opfølgning for at få et bedre greb om dette vigtige spørgsmål.
PCSK9-hæmmere i perspektiv
PCSK9-hæmmere kan faktisk vise sig at være et stort gennembrud i behandlingen af kolesterol og i reduktion af kardiovaskulær risiko. På trods af al den entusiasme, der udtrykkes af mange kardiologer, bør vi holde tingene i det rette perspektiv indtil videre.
For det første, mens kardiovaskulære resultater med disse nye lægemidler ser ud til at være væsentligt forbedrede (i relativt kortvarige undersøgelser), er forbedringens omfang hidtil ikke særlig stor. Langsigtet opfølgning vil være nødvendig for virkelig at se, hvor stor fordel disse lægemidler producerer - og især om de i sidste ende vil give en langsigtet dødelighedsfordel.
For det andet er PCSK9-hæmmere ligesom alle moderne "designermedicin" (lægemidler skræddersyet til et specifikt molekylært mål) stadig dyre. Deres anvendelse, i det mindste i de indledende år, vil næsten helt sikkert være begrænset til mennesker, der har en meget høj risiko, og hvis risiko ikke kan reduceres væsentligt med statiner - såsom mennesker med familiær hyperkolesterolæmi.
For det tredje, mens vi taler om disse stoffer som en erstatning for statinbehandling, skal vi omhyggeligt bemærke, at de kliniske studier til dato har brugt demi tillæg tilstatiner og ikke i stedet for statiner. Så vi har faktisk ingen kliniske data til at fortælle os, om de kan vise sig at være levedygtige statinsubstitutter.
For det fjerde, mens sikkerhedsprofilen for PCSK9-lægemidlerne indtil videre ser lovende ud, er der stadig åbne spørgsmål; især med hensyn til, om kørsel af kolesterol til ultralave niveauer i lang tid kan vise sig at være i det mindste delvist kontraproduktivt, især med hensyn til kognitiv funktion.
Et ord fra Verywell
PCSK9-hæmmerne er en ny klasse af kolesterolsænkende lægemidler, der er meget effektive til at reducere kolesterol, i det mindste når de er parret med et statinlægemiddel. De har vist sig at være ret nyttige hos mennesker med vanskeligt at behandle kolesterol, og med de seneste kliniske forsøg er der ikke længere usikkerhed om, hvor godt og hvor meget de forbedrer kliniske resultater.
