Hvad er præcisionsmedicin i kræft?

I modsætning til en one-size-fits-all tilgang til kræftbehandling er præcisionsmedicin en tilgang, der ser på specifikke oplysninger om en persons tumor til diagnosticering og behandling af sygdommen. Historisk varierede kræftbehandlinger primært afhængigt af typen af ​​kræftcelle, der ses under mikroskopet.

Med yderligere forståelse af det menneskelige genom og immunologi er der udviklet mange nye terapier, der er designet til at målrette mod specifikke molekylære ændringer og veje i væksten af ​​kræft eller måder, som kræft har lært at unddrage sig immunsystemet. Genprofilering og næste generations sekventering kan hjælpe læger med at finde undergrupper af mennesker med disse kræfttyper, der kan reagere på terapier, der direkte retter sig mod disse ændringer.

Det antages nu, at mellem 40 og 50 procent af kræftformerne kan behandles med præcisionsmedicin.

Følgende beskriver, hvordan præcisionsmedicin fungerer, den påkrævede test samt nogle eksempler på lægemidler, der anvendes på denne måde til kræft.

Definition

Tidligere blev kræft opdelt primært efter celletype, med måske to eller tre primære kræftformer, der opstod i et bestemt organ såsom lungerne. Vi ved nu, at enhver kræft er unik. Hvis 200 mennesker i et rum havde lungekræft, ville de have 200 unikke typer kræft fra et molekylært synspunkt. I modsætning til kemoterapi, en behandling, der arbejder på at eliminere eventuelle hurtigt opdelte celler, involverer præcisionsmedicin nye behandlinger, der retter sig mod enten den måde, som kræft vokser på (målrettede terapier) eller den måde, den undgår immunforsvaret (immunterapimedicin).

National Cancer Institute definerer præcisionsmedicin som en form for medicin, der bruger information om en persons gener, proteiner og miljø til at forebygge, diagnosticere og behandle sygdomme.

Med kræft bruger præcisionsmedicin specifikke oplysninger om en persons tumor for at hjælpe med at diagnosticere, planlægge behandling, finde ud af, hvor godt behandlingen fungerer eller lave en prognose. Eksempler på præcisionsmedicin inkluderer anvendelse af målrettede terapier til behandling af specifikke typer kræftceller, såsom HER2-positive brystcancerceller, eller brug af tumormarkeringstest for at hjælpe med at diagnosticere kræft.

Farmakogenomik er igen grenen af ​​personlig medicin, der fokuserer på at finde medicin til behandling af specifikke genetiske ændringer i en tumor.

Præcision vs. personlig

Udtrykkene præcisionsmedicin og den noget ældre betegnelse personaliseret medicin bruges undertiden om hverandre. Forskellen er, at det ældre udtryk antydede, at behandlinger var designet specielt til hver person. I modsætning hertil fokuserer behandling med præcisionsmedicin på abnormiteter i tumorer baseret på genetiske faktorer, miljøet og livsstil.

Hvor ofte kan det bruges?

Om der findes præcisionsmedicinske muligheder, og hvor mange mennesker de kan påvirke, kan variere mellem forskellige kræftformer. For eksempel, ifølge International Association for the Study of Lung Cancer, har omkring 60 procent af mennesker med lungekræft tumorer med genetiske træk, der kan have behandlinger tilgængelige med præcisionsmedicin. Som mere er kendt, er det sandsynligt, at disse tal vil stige.

Selvom vores fokus her er på kræft, er der andre områder inden for medicin, hvor også præcisionsmedicin bruges. Et simpelt eksempel er at teste en persons blod før en blodtransfusion.

Diagnostiske tests

Inden en tumor kan behandles med præcisionsmedicinske terapier (farmakogenomik), skal den tumors molekylære egenskaber defineres. I modsætning til konventionelle tests, såsom at se på kræftceller under mikroskopet, skal tumorer analyseres på molekylært niveau.

Molekylær profilering ser efter genetiske ændringer i kræftceller såsom en mutation eller omlejring, der fungerer som kræftens største svaghed. Specifikt ser denne form for profilering efter mutationer eller andre ændringer i gener, der koder for proteiner, der driver væksten af ​​en tumor eller signalerer tumorveje.

Næste generations sekventering er mere kompleks end molekylær profilering. Det ser ud til et stort udvalg af genetiske ændringer, der kan være forbundet med en lang række kræftformer.

At tale om mutationer i kræftceller kan være meget forvirrende, da der er to forskellige typer mutationer, der diskuteres:

1. Erhvervede mutationer. Dette er de mutationer, der påvises med molekylær profilering af tumorer. De opstår efter fødslen i processen med at en celle bliver en kræftcelle. Mutationen er kun til stede i kræftcellen og ikke i alle kroppens celler og er "målet" for de målrettede terapier, der diskuteres her.
2. Arvelige mutationer (kimlinjemutationer). Disse er til stede fra fødslen og kan i nogle tilfælde øge risikoen for at udvikle kræft. Mens disse mutationer oftest testes for at lære, om en person har en disposition for kræft, eller hvis den kører i deres familie, behandles de ikke med målrettede terapier.

Når det er sagt, lærer vi, at nogle arvelige mutationer kan påvirke en tumors opførsel. Behandling af tumoren baseret på disse oplysninger (inklusive test for familiemutationer) falder således under overskriften præcisionsmedicin.

Molekylær profilering og næste generations sekventering ser efter genetiske ændringer i tumorceller, der kan reagere på målrettede terapier. Imidlertid er en anden vigtig ny form for terapi immunterapi, som er lægemidler, der virker forenklet ved at styrke immunforsvaret.

For eksempel med lungekræft er der nu fire immunterapimedicin, der er godkendt til fremskreden sygdom. Vi ved dog, at disse ikke fungerer for alle.

Nogle mennesker har et meget dramatisk svar på immunterapimedicin, mens andre ikke ser ud til at reagere, eller deres kræft endda forværres.

Mens videnskaben er ung, leder forskere efter måder at bestemme, hvem der vil reagere på disse stoffer, hvilket er noget, der ikke kan bestemmes under mikroskopet. På nuværende tidspunkt er der to tilgange til at teste en patients respons på immunterapi, men yderligere forskning er stærkt nødvendig:

• PD-L1-test kan undertiden forudsige, hvem der reagerer på immunterapi, men det er ikke altid nøjagtigt. Selv mennesker med lave niveauer af PD-L1 (et protein, der undertrykker immunforsvaret) reagerer undertiden meget godt.
• Tumormutationsbyrde (TMB) er for nylig blevet evalueret som en anden metode til at forudsige respons. TMB er et mål for antallet af mutationer, der er til stede i en tumor, og dem, der har en højere TMB, reagerer ofte bedre på immunterapi-lægemidlerne. Dette giver mening, da immunsystemet er designet til at angribe fremmed materiale (inklusive kræftceller), og celler, der har flere mutationer, kan virke mere unormale.

Fordele

Den mest åbenlyse fordel ved præcisionsmedicin er, at det giver en læge mulighed for at skræddersy kræftbehandling baseret på yderligere information om kræftceller.

Dette øger både chancen for, at en person reagerer på behandlingen, og reducerer chancen for, at en person bliver nødt til at klare bivirkningerne ved en behandling, der ikke fungerer.

Et eksempel, der beskriver dette, er brugen af ​​eGFR-hæmmeren kaldet Tarceva (erlotinib). Da denne terapi først blev godkendt til lungekræft, blev den ofte ordineret med en one-size-fits-all mentalitet, hvilket betyder at den blev ordineret til mange forskellige tilfælde. Når det blev brugt på denne måde, svarede kun et lille antal mennesker (ca. 15 procent).

Senere tillod genprofilering læger at bestemme, hvilke mennesker der havde tumorer med en eGFR-mutation, og hvilke mennesker ikke. Da Tarceva blev givet til mennesker med den specifikke mutation, svarede et langt højere antal mennesker (ca. 80 procent).

Siden den tid er yderligere test og lægemidler blevet udviklet, så et andet lægemiddel (Tagrisso) kan bruges til at behandle mennesker med en bestemt type eGFR-mutation (T790M), der ikke ville reagere på Tarceva. For nylig har Tagrisso vist sig at være et mere potent lægemiddel end Tarceva i lungecancertumorer, der bærer eGFR-mutationer. Med nyere generationer og mere specifikke behandlinger reagerer flere patienter positivt på individualiseret behandling.

Udfordringer

Præcisionsmedicin kan stadig overvejes i sin barndom, og der er mange udfordringer, der ledsager den.

Støtteberettigelse. Selv når der kan findes mutationer i tumorceller (og det er sandsynligt, at der er mange flere at opdage), er der målrettede lægemidler til rådighed, der kun adresserer en delmængde af disse ændringer - enten godkendte lægemidler eller dem, der er tilgængelige i kliniske forsøg. Derudover virker de ikke altid, selv når disse stoffer bruges til at adressere en bestemt mutation.

Ikke alle er testet. Videnskaben ændrer sig så hurtigt, at mange læger ikke er opmærksomme på alle tilgængelige testmuligheder, såsom næste generations sekventering. Uden test er mange mennesker uvidende om, at de har muligheder. Dette er en af ​​grundene til, at det er så vigtigt at lære om din kræft og være din egen advokat.

Modstand. Med mange målrettede terapier udvikles modstand med tiden. Kræftceller finder ud af en måde at vokse og dele sig for faktisk at omgå at blive hæmmet af et målrettet lægemiddel.

Kontrol betyder ikke kur. Mest målrettede terapier kan kontrollere en tumor i en periode, indtil resistens udvikler sig - de helbreder ikke kræft. Kræft kan gentage sig eller udvikle sig, når behandlingen stoppes. I nogle tilfælde kan fordelene ved nogle immunterapi-lægemidler dog fortsætte, efter at lægemidlet er stoppet, og i nogle usædvanlige tilfælde kan det helbrede kræft (kendt som et holdbart svar).

Manglende deltagelse i kliniske forsøg. Terapier skal testes, før de er godkendt til alle, og alt for få mennesker, der kvalificerer sig til et klinisk forsøg, er tilmeldt. Mindretalsgrupper er også stærkt underrepræsenteret i kliniske forsøg, så resultaterne afspejler ikke nødvendigvis, hvordan et lægemiddel klarer sig på tværs af en forskellig gruppe mennesker.

Koste. Nogle sundhedsforsikringspolitikker dækker ikke hele eller en del af genprofileringstest. Nogle dækker test for kun få mutationer, snarere end en mere omfattende skærm, såsom test af Foundation Medicine (et firma, der udfører genomisk test). Disse tests kan være uoverkommeligt dyre for dem, der skal betale uden lomme.

Privatliv. For at komme videre med præcisionsmedicin er der brug for data fra et stort antal mennesker. Dette kan være udfordrende, da flere mennesker frygter det tab af privatlivets fred, der kan opstå med genetiske tests.

Timing. Nogle mennesker, der kan kvalificere sig til disse behandlinger, er meget syge på tidspunktet for diagnosen og har muligvis ikke den tid, der er nødvendig til at udføre testen, vente på resultaterne og modtage medicinen.

Anvendelser og eksempler

Brystkræft kan defineres i kategorier baseret på de celletyper, der ses under mikroskopet, såsom duktalt karcinom, der opstår i celler, der ligger langs brystkanalerne, og lobulært karcinom, der opstår i brystkarrene.

Traditionelt blev brystkræft behandlet som om de var en type sygdom med kirurgi, kemoterapi og / eller stråling. Præcisionsmedicin involverer nu test af tumormolekylære egenskaber.

For eksempel er nogle brystkræft østrogenreceptorpositive, mens andre kan være HER2 / neu-positive. Med HER2-positive brystkræft har tumorcellerne et øget antal (amplifikation) af HER2-gener. Disse HER2-gener koder for proteiner, der fungerer som receptorer på overfladen af ​​nogle brystcancerceller. Vækstfaktorer i kroppen binder derefter til disse receptorer for at forårsage kræftens vækst. HER2-målrettede terapier, såsom Herceptin og Perjeta, retter sig mod disse proteiner, så vækstfaktorer ikke kan binde og forårsage vækst af kræften.

Lungecancer kan nedbrydes efter celletypen under mikroskopet, såsom ikke-småcellet lungecancer og småcellet lungecancer. Nu er der ændringer, der kan detekteres på genprofilering, som kan behandles med præcisionsmedicin, herunder eGFR-mutationer, ALK-omlejringer, ROS1-omlejringer, BRAF-mutationer og mere.

Med EGFR-positiv lungekræft er der nu flere lægemidler, der er godkendt. Modstand udvikler sig for de fleste mennesker i tide (på grund af erhvervede mutationer), men det kan være effektivt at skifte til et andet lægemiddel i denne kategori (f.eks. Anden eller tredje generation af lægemidler). For eksempel bliver nogle mennesker resistente over for Tarceva (erlotinib), når en T790M-mutation udvikler sig, og kan derefter reagere på lægemidlet Tagrisso (osimertinib).

Håbet er, at læger med tiden ved at bruge målrettede terapier som disse og skifte til et næste generations lægemiddel, når resistens udvikler sig, er i stand til at behandle nogle kræftformer som kroniske sygdomme, der kræver behandling, men som kan kontrolleres.

De fleste medikamenter, der falder ind under præcisionsmedicin, virker primært på en type kræft, men der er nogle, der kan virke på tværs af kræft. Det første lægemiddel, der viste sig at være effektivt på denne måde, var immunterapi-lægemidlet Keytruda (pembrolizumab), der virker mod nogle få kræftformer.

Medicinen Vitrakvi (larotrectinib) blev godkendt som den første målrettede terapi, der fungerede på tværs af kræft. Det er målrettet mod en specifik molekylær ændring, kaldet det neurotrofiske receptortyrosinkinase (NRTK) -fusionsgen, og var effektivt i 17 forskellige typer avancerede kræftformer i kliniske forsøg.

Bivirkninger

Bivirkningerne ved præcisionsmedicinske terapier varierer afhængigt af behandlingen, men nogle gange er de betydeligt mildere end kemoterapimedicin.

Som nævnt angriber kemoterapi alle celler, der hurtigt deler sig, inklusive hårsækkene, celler i mave-tarmkanalen og celler i knoglemarven - dette resulterer i de velkendte bivirkninger. Da målrettede terapier fungerer ved at målrette mod specifikke veje i væksten af ​​kræftceller, og lægemidler til immunterapi arbejder for at forbedre immunsystemets evne til at bekæmpe kræft på en enkel måde, har de ofte færre bivirkninger. Et eksempel er medicinen Tarceva, som bruges til eGFR-positiv lungekræft. Det tolereres normalt godt med undtagelse af et acne-lignende udslæt og diarré.

Vi ved, at enhver kræft er unik, og præcisionsmedicin drager fordel af at adressere disse unikke egenskaber. De fleste af udfordringerne vedrører videnskabens nyhed, men med yderligere information og forskning vil det forhåbentlig erstatte den one-size-fits-all tilgang til mange kræftformer.