PIK3CA-mutationer i metastatisk brystkræft

PIK3CA-genmutationer er genetiske ændringer, der findes i nogle brystkræftformer (såvel som andre kræftformer), der synes at fremme væksten af ​​tumorer. PIK3 (phosphoinositid 3-kinase), proteinet produceret af dette gen, er en del af en signalvej, der er blevet undersøgt grundigt i håb om at stoppe væksten af ​​metastatisk brystkræft. PIK3CA-genmutationer er almindelige i brystkræft og forekommer hos ca. 30% til 40% af tumorer og findes oftest i østrogenreceptor-positiv brystkræft.

Mutationen ser ud til at være vigtig i udviklingen af ​​kræft, progression og resistens over for nogle behandlinger, herunder HER2-målrettet behandling og kemoterapi hos mennesker med HER2-positiv brystkræft. Mens mutationen antages at være forbundet med en dårligere prognose tidligere, kan det indikere en bedre prognose i hormonreceptor-positive brystkræft, i det mindste i de første ti år efter diagnosen.

I 2019 blev medicinen Piqray (alpelisib) godkendt til postmenopausale kvinder og mænd med hormonreceptor-positiv metastatisk brystkræft, der tester positivt for en PIK3CA-mutation. Når det blev brugt i denne indstilling, fordoblede kombinationen af ​​Piqray og Faslodex (fulvestrant) næsten progressionsfri overlevelse hos mennesker, der havde udviklet sig med hormonbehandling.

PIK3-mutationer

At forstå de genetiske ændringer (genomiske ændringer) i kræftceller hjælper ikke kun forskere med bedre at forstå, hvordan kræft kan vokse og sprede sig, men kan også give mål for medicin, der kan kontrollere væksten af ​​tumorer.

Kræftceller opstår, når en række mutationer eller andre genetiske ændringer i en normal celle fører til en celle, der vokser ukontrolleret. Ikke alle mutationer er vigtige i kræft.

PIK3-mutationer betragtes som "drivermutationer", idet proteinerne produceret af den genetiske ændringkørevæksten af ​​cellen.

Genetiske ændringer i kræftceller kan også hjælpe en celle med at undgå døden (apoptose), ændre dets metabolisme og forbedre dens evne til at bryde fri og rejse til andre dele af kroppen (metastasere).

For dem, der er fortrolige med nogle af signalveje, der er involveret i kræftvækst, er PIK3CA i P13K / AKT / mTOR-vejen, en vej, der er involveret i en række forskellige processer i cellevækst.

Betingelser og kræft forbundet med PIK3CA-mutationer

Med genetisk test nu tilgængelig for at lede efter endispositiontil kræft, taler om genmutationer, der drivervækstkræft kan være meget forvirrende. Dette er lettere at forstå ved at opdele disse mutationer i to kategorier:

• Germline (arvelige) mutationer: Germline mutationer er genetiske ændringer, der er til stede fra tidspunktet for undfangelsen (arvelig) og findes i hver celle i kroppen. Disse mutationer kan øge risikoen for kræft, men er normalt ikke målrettet til behandling af kræft. BRCA-mutationer er et eksempel på kimlinjemutationer. De fleste kimlinjemutationer (såsom dem i BRCA-gener) forekommer i tumorsuppressorgener, gener, der koder for proteiner, der fungerer til at reparere beskadiget DNA (for eksempel fra miljøtoksiner) eller eliminere celler, der ikke kan repareres, så de kan ' t udvikler sig til kræftceller.
• Somatiske (erhvervede) mutationer: Mutationer såsom PIK3CA-mutationer betragtes somatiske mutationer og erhverves under processen med at en celle bliver en kræftcelle. De findes kun i det væv eller det organ, der er påvirket af kræft, og ikke andre celler i kroppen. De betragtes ikke som arvelige og kan ikke overføres fra en mor eller far til et barn. Når der findes lægemidler (målrettede terapier), der er målrettet mod disse mutationer, betegnes mutationerne som "målrettede" (behandlingsbare) mutationer eller genetiske ændringer.

Ud over at spille en rolle i mange brystkræftformer er der observeret PIK3CA-mutationer i et dusin andre kræftformer, især livmoderkræft, blærekræft, tyktarmskræft og kræft i hoved og hals.

Når somatiske PIK3CA-mutationer forekommer i den tidlige udvikling (embryonal udvikling), kan de føre til en række sjældne lidelser, der er karakteriseret ved overvækst af væv. Tidspunktet for mutationen påvirker typen af ​​tilvækstlidelse; lidelser, der kan være milde eller svære og spænder fra en forstørret finger til et forstørret ben til massiv forstørrelse af store blodkar.

Overraskende nok øges forekomsten af ​​kræft hos mennesker med disse tilvækstlidelser ikke. PIK3CA-mutationer er også blevet bemærket i nogle godartede hudtilstande, såsom seborrheisk keratoser.

Historie

Enzymet kodet af PIK3CA genet, phosphoinositid 3-kinase (P13K) blev først opdaget som en signaltransducer i cellevækst i 1988 og blev først fundet i solide kræftformer i 2004. Siden den tid har hyperaktivering af P13K / AKT signalering bemærkes at være en almindelig "driver" genetisk ændring i et antal kræftformer.

Mens der er undersøgt en række forskellige medikamenter, der er målrettet mod P13K til behandling af metastatisk brystkræft, blev det først for nylig, at en medicin, der var målrettet mod en specifik underenhed af dette enzym (alfa-underenheden), viste sig at være effektiv hos nogle mennesker med metastatisk brystkræft, men med rimelig toksicitet.

Lægemidlet Piqray (alpelisib) blev godkendt i maj 2019 for postmenopausale kvinder og mænd med metastatisk brystkræft, der er udviklet med endokrin terapi.

Rollen af ​​PIK3CA-mutationer i brystkræft

I diskussionen af ​​PIK3CA-mutationer i brystkræft er det vigtigt at bemærke, at denne mutation kan eksistere sammen med andre genetiske ændringer (såsom HER2).

Et par af de måder, hvorpå PIK3CA-mutationer menes at spille en rolle i brystkræft, inkluderer:

• Udvikling af brystkræft: PIK3CA-mutationer ser ud til at spille en vigtig rolle i onkogenese eller kræftprocessen i første omgang. Dette understøttes af det faktum, at der synes at være en høj frekvens af PIK3CA-mutationer i trin 0 brystkræft eller DCIS (duktalt carcinom in situ).
• Undgår celledød: PIK3CA-mutationer menes at være forbundet med brystkræftcellens evne til at undgå programmeret celledød (apoptose).
• Evne til spredning: PIK3CA-mutationer (de producerede proteiner) kan øge kræftcellernes evne til at bryde fri og migrere til andre regioner (metastase).
• Behandlingsresistens: PIK3CA-mutationer kan være forbundet med resistens over for hormonbehandlinger mod brystkræft (endokrin resistens), resistens over for målrettede terapier (specifikt HER2-målrettede behandlinger) og resistens over for nogle kemoterapi-lægemidler.

Udbredelse og hotspots

Forekomsten af ​​PIK3CA-mutationer i brystkræft generelt er blevet estimeret i nogle få undersøgelser. I en undersøgelse fra 2018 blev mutationen påvist i 34,1% til 41,1% af vævsbiopsier og 27,5 til 43,3 procent af flydende biopsier. Chancen for, at en individuel brysttumor vil bære en PIK3CA-mutation, varierer dog med receptorstatus på kræften.

Cirka 80% af mutationer forekommer i tre "hotspots" på genet: H1047R, E545K og E542K.

Karakteristika ved tidlig stadium af brystkræft

Der er nogle karakteristika forbundet med PIK3CA-mutationer i tidligt stadium af brystkræft, ifølge en 2018-anmeldelse offentliggjort iTidsskrift for klinisk onkologi.

• Receptorstatus: PIK3CA-mutationer ses oftere i tumorer, der er østrogenreceptor-positive (ER +) og mindre almindeligt i tumorer, der var HER2-positive (HER +). I denne undersøgelse blev der fundet PIK3CA-mutationer i 37% af ER + / HER2-tumorer, 22% af HER2 + -tumorer og 18% af ER- / HER2-tumorer.
• Alder ved diagnose: Alderen hos mennesker med tumorer, der huser en PIK3CA-mutation, er lidt ældre (61 år versus 58,4 år).
• Tumorkvalitet: Brysttumorer, der huser en PIK3CA-mutation, har tendens til at være mindre aggressive (har en lavere tumorgrad) end dem uden mutationen.
• Tumorstørrelse: Tumorer, der har PIK3CA-mutationer, har tendens til at blive diagnosticeret i en mindre størrelse end dem uden mutationen.
• Prognose: Mens mennesker med brystkræft, der huser PIK3CA-mutationer, viste sig at have bedre sygdomsfri overlevelsesrate i de første år af opfølgningen, især i de første fem år efter diagnosen, var dette ikke tilfældet for den samlede overlevelsesrate. Med andre ord synes PIK3CA-mutationer at være forbundet med en bedre prognose tidligt efter diagnosen (især i kinase-domænet H1047R), men synes i det mindste ikke at have de nuværende tilgængelige data at have en signifikant effekt på den langsigtede prognose med brystkræft. Dette kan være relateret til tidspunktet for gentagelse og kan ændre sig nu, hvor medicin er tilgængelig til behandling af mennesker med metastatisk brystkræft, der er positive for en PIK3CA-mutation.
• Tidspunkt for gentagelse (tidligt versus sent): PIK3CA-mutationer er mere almindelige hos mennesker med østrogenreceptor-positiv brystkræft, og det er nu kendt, at sen gentagelse af brystkræft (undertiden endda nogle få årtier ude) er mere almindelig i denne situation. Nylige beviser tyder på, at hormon-positive brystkræft faktisk er mere tilbøjelige til at gentage (komme tilbage) fem til ti år efter diagnosen end i de første fem år. Hos mennesker, der har brysttumorer, der huser PIK3CA-mutationer, er tilbagefaldsfri overlevelse bedre end hos dem uden mutation i perioden fra diagnose til fem år efter diagnose, og lidt bedre i perioden fra fem år til ti år efter diagnosen, men prognosen efter ti år er upåvirket.

Virkning af PIK3CA-mutationer på brystkræftbehandlinger

PIK3CA-mutationer har været knyttet til både en bedre og en dårligere reaktion på brystkræftbehandlinger afhængigt af receptorstatus og anvendt behandlingstype.

HER2 Positive brystkræftformer

En undersøgelse fra 2014 viste, at HER2-positive brystkræftformer med en PIK3CA-mutation (21,4% af kræftformerne i undersøgelsen) var mindre tilbøjelige til at opnå en komplet patologisk respons, når de blev behandlet med en kombination af neoadjuvant kemoterapi (kemoterapi givet før operationen) plus HER2-målrettet behandling Kemoterapien var en kombination af en taxan, såsom Taxol (paclitaxel) og en anthracyclin, såsom Adriamycin (doxorubicin).

Dette var tilfældet selv hos mennesker, der blev behandlet med to HER2-målrettede terapilægemidler, både Herceptin (trastuzumab) og Tykerb (lapatinib). Når det er sagt, var sygdomsfri og samlet overlevelse ens i både dem med og uden mutationen.

Flere efterfølgende undersøgelser har fundet lignende resultater, især hos mennesker, der havde både HER2-positive og østrogenreceptor-positive tumorer.

Metastatisk østrogenreceptor-positiv brystkræft

En undersøgelse fra 2019 viste, at mennesker med metastatisk ER + brystkræft, der havde tumorer med en PIK3CA-mutation i H1047R-domænet, var mere følsomme (reagerede bedre) på lægemidlet Afinitor (everolimus). Afinitor er et lægemiddel, der er klassificeret som en mTOR-hæmmer. .

Behandling specifikt målrettet mod mutationen er nu tilgængelig.

Testning

Test for en PIK3CA-mutation kan udføres på enten en vævsprøve (fra en biopsi) eller en blodprøve (flydende biopsi). En flydende biopsi er mindre invasiv, men hvis testen er negativ, anbefales en vævsbiopsi at se efter mutationen.

Sammen med godkendelsen af ​​Piqray til mennesker med metastatisk brystkræft (MBC) med PIK3CA-mutationer blev en ledsagende diagnostisk test Therascreen godkendt. Ud over at bestemme, hvem der kan reagere på Piqray, kan test hjælpe med at forudsige prognose med tidlig brystkræft og forudsige respons på andre behandlinger.

Piqray (Alpelisib) til MBC med PIK3CA-mutationer

Indtil for nylig var lægemidler blevet evalueret til behandling af metastatisk brystkræft, der var målrettet mod P13K. Desværre begrænsede toksiciteten af ​​disse terapier (der målrettede mod alle underenheder af enzymet) fordelen.

Lægemidlet Piqray (alpelisib) var den første P13K-hæmmer, der blev godkendt til brystkræft i 2019. I modsætning til tidligere lægemidler er Piqray kun målrettet mod α-underenheden (en P13Kα-underenhedsspecifik hæmmer), den eneste underenhed, der normalt aktiveres.

I et klinisk fase 3-forsøg i 2019 (SOLAR-1), der blev offentliggjort i New England Journal of Medicine, fordoblede kombinationen af ​​Piqray og Faslodex (fulvestrant) næsten den progressionsfri overlevelsesrate for mennesker med metastatisk brystkræft, der var positive for PIK3CA-mutationer fra 5,7 måneder til 11,0 måneder.

Piqray er nu godkendt til postmenopausale kvinder og mænd med østrogenreceptor-positiv metastatisk brystkræft, der har udviklet sig til endokrin (hormon) behandling såsom tamoxifen eller en aromatasehæmmer. De mest almindelige bivirkninger inkluderer højt blodsukker (hyperglykæmi), udslæt og diarré.

Et ord fra Verywell

Bestemmelse af mutationer til stede i en brysttumor, der driver vækst, kan hjælpe med at forudsige opførslen af ​​disse kræftformer, det potentielle respons på behandlinger, og om folk er kvalificerede til et lægemiddel, der har vist sig at forbedre progressionsfri overlevelse i metastatisk brystkræft. Mens der er gjort mange fremskridt inden for behandling af brystkræft i tidligt stadium, er metastatisk brystkræft stadig udfordrende at behandle med en median overlevelsesrate på kun tre år. At se fremskridt i behandlingen af ​​kræft i avanceret stadium som dette er opmuntrende og nødvendigt, hvis overlevelsesraten skal forbedres.