Den abscopale effekt er en teori, der beskriver, hvorfor nogle gange anvendelse af lokal behandling til et område af en metastatisk kræft (såsom strålebehandling) kan resultere i, at kræft krymper i et ubehandlet område. Mens dette fænomen blev set som en sjælden begivenhed i fortiden, er det blevet hyppigere med ankomsten af immunterapimedicin såsom kontrolpunkthæmmere til behandling af kræft. Den bagvedliggende mekanisme for dette fænomen er stadig uklar, men det antages, at den lokaliserede behandling måske kan føre til immunforsvaret for at angribe kræftceller i et fjernt område.
Cavan Images / Getty Images
En abscopal respons er hyppigst set med metastatisk melanom, men er også blevet påvist i kræftformer såsom ikke-småcellet lungekræft og nyrekræft, og det ser ud til, at mikromiljøet omkring tumorer (de "normale" celler nær en tumor) kan spille en rolle i, om effekten opstår eller ej.
Der er mange ubesvarede spørgsmål, men et stort antal kliniske forsøg er i gang på udkig efter svar samt metoder, der muligvis kan forbedre den abscopale effekt.
Virkning og potentiale for metastatisk kræft
Metastatisk kræft eller kræft, der har spredt sig til regioner uden for den oprindelige tumor (stadium IV kræft), er notorisk vanskelig at behandle.
Mens stråling traditionelt er blevet brugt som en palliativ behandling (for at reducere symptomer, men ikke forlænge levetiden) eller til lokal kontrol af kræft, kan en forståelse af den abscopale effekt, hvorfor det undertiden forekommer, og metoder til at forbedre responsen kan give lægerne yderligere metode til behandling af metastatisk sygdom. Med andre ord kan læring at forbedre den abscopale effekt resultere i, at stråling bliver en standard del af behandlingen af (i det mindste nogle) metastatiske kræftformer.
Via den abscopale virkning kan strålebehandling muligvis også hjælpe mennesker, der ikke tidligere reagerede på immunterapimedicin, med at begynde at reagere.
Abscopal Effect Basics
Den abscopale virkning kan defineres bedre ved at se på ordets rodord.Abhenviser til "en position væk fra" ogscopusbetyder "mål".
Som sådan definerer den abscopale virkning en behandling rettet mod et område af kræft i kroppen, der har en effekt på kræft i en anden region af kroppen.
Lokal versus systemisk terapi
Betydningen af den abscopale effekt er lettere at forstå ved at opdele kræftbehandlinger i to hovedkategorier: lokale og systemiske behandlinger.
Lokale behandlinger, såsom kirurgi, strålebehandling, protonstrålebehandling og radiofrekvensablation anvendes oftest til behandling af kræft i tidligt stadium. Disse behandlinger er designet til at eliminere kræftceller i et lokalt område, normalt den oprindelige placering af en tumor.
Systemiske behandlinger eller kropsdækkende behandlinger er normalt den valgte behandling for metastatiske (stadium IV) faste kræftformer, da kræftceller har spredt sig ud over området med den oprindelige tumor. Når dette sker, er lokal terapi ikke i stand til at eliminere alle kræftcellerne. Eksempler på systemiske terapier inkluderer kemoterapi, målrettede terapier, immunterapi og hormonbehandling. Disse behandlinger rejser gennem blodbanen for at nå tumorceller, uanset hvor de tilfældigvis er i kroppen.
Lokal terapi og metastatisk kræft
Lokale terapier bruges undertiden med metastatisk kræft, men normalt ikke med helbredende hensigt, som det er med kræft i det tidlige stadium. Stråling kan hjælpe med symptomer, såsom lindring af knoglesmerter fra knoglemetastaser eller lindring af en forhindring i luftvejene på grund af en stor lungetumor.
Specialiserede strålingsteknikker såsom stereotaktisk kropsstrålebehandling (SBRT) bruges undertiden til metastatisk kræft med en helbredende hensigt, når kun få metastaser er til stede (oligometastaser). For eksempel kan lungekræft, der har spredt sig til et enkelt eller kun få steder i hjernen, behandles med SBRT (en høj dosis stråling til et lille område) i håb om at udrydde metastaser.
Mens lokale behandlinger pr. Definition normalt ikke har systemiske virkninger, kan det, når stråling kombineres med immunterapi, undertiden resultere i død af kræftceller i et fjernt område, der ikke behandles med stråling (den abscopale virkning).
I disse tilfælde menes det, at lokal terapi på en eller anden måde kan aktivere immunsystemet for at bekæmpe kræft.
Historie
Den abscopale virkning blev først antaget i 1953 af R. H. Mole, MD. På det tidspunkt blev det kaldt den "opløselige effekt", da det så ud til, at noget ved behandlingen af en tumor påvirkede en anden tumor.
Efter denne beskrivelse blev effekten sjældent bemærket, før den type immunterapi kendt som kontrolpunkthæmmere begyndte at blive brugt. Checkpoint-hæmmere kan betragtes som lægemidler, der øger immunsystemets evne til at bekæmpe kræftceller ved at "tage bremserne af" immunsystemet.
I 2004 gav dyreforsøg yderligere støtte til teorien. Da kontrolpunkthæmmere kom ind i billedet, blev en dramatisk rapport offentliggjort i 2012 iNew England Journal of Medicinefandt ud af, at strålebehandling kombineret med en kontrolpunktshæmmer resulterede i fuldstændig forsvinden af fjerne metastaser hos en patient med metastatisk melanom. Et mere offentligt eksempel på den abscopale virkning blev formodentlig set med tidligere præsident Jimmy Carters kræft.
Den abscopale effekt blev påvist endeligt i en undersøgelse fra 2015 ved anvendelse af en anden type immunterapi. Et cytokin kaldet granulocyt-makrofag-kolonistimulerende faktor (GM-CSF) kombineret med strålebehandling førte til abscopale reaktioner hos mennesker med ikke-småcellet lungekræft og brystkræft.
Mekanisme
Mekanismen bag den abscopale effekt er stadig usikker, selvom forskere mener, at en underliggende immunrespons afhængig af mikromiljøet (normale celler omkring tumoren) spiller en væsentlig rolle.
Immunhandlinger
Vores immunsystem ved, hvordan man bekæmper kræft, men desværre har mange kræftformer fundet en måde at skjule sig for immunsystemet (som at sætte på en maske) eller udskille stoffer, der undertrykker immunsystemet.
En hypotese (forenklet) er, at cellernes lokale død frigiver antigener - proteiner på kræftceller, som immunsystemet kan genkende som unormale eller "ikke-selv". Disse detekteres af celler i immunsystemet, der præsenterer antigenerne for andre immunceller, hvilket resulterer i priming af cytotoksiske T-celler, der derefter kan rejse rundt i kroppen for at angribe tumorceller i andre regioner. Denne anerkendelse af antigener fra immunsystemet, så et immunrespons kan monteres, svarer til hvad der sker, når folk modtager vaccinationer mod bakterier og vira.
I det væsentlige fungerer den abscopale effekt muligvis på samme måde som en vaccine, du ville modtage for at forhindre en infektion, men fungerer som en anticancervaccine til at dræbe kræftceller i stedet.
Tumormikromiljø
Da vores immunsystem er designet til at genkende og eliminere kræftceller, spekulerer mange mennesker på, hvorfor alle kræftformer ikke blot ødelægges af immunsystemet. Som nævnt har mange kræftceller fundet ud af måder at skjule sig for immunsystemet eller udskille kemikalier, der undertrykker immunsystemet, og for at forstå dette bedre er det nyttigt at se på tumormikromiljøet eller hvad der sker med normale celler, der omgiver en tumor.
Kræftceller er ikke bare en klon af celler, der i sig selv vokser kaotisk, men de har fundet måder til at kontrollere sunde, normale celler i deres nærhed.
Immunundertrykkelse / immuntolerance i mikromiljøet
Mikromiljøet omkring tumorer undertrykkes ofte. Dette betyder, at unikke proteiner på kræftceller (antigener) ikke vil blive set (påvist) af immunsystemet. Da de ikke ses, kan de ikke præsenteres for cytotoksiske T-celler, så disse celler ikke kan trænes i at gå ud og jage og dræbe kræftceller.
De immunterapimedicin, som mange mennesker nu er fortrolige med - kontrolpunkthæmmere - kan virke (i det mindste på én måde) ved at forbedre immunfunktionen i tumormikromiljøet. I undersøgelser er disse primede T-celler blevet demonstreret, når den abscopale virkning ses.
Strålebehandling dræber ikke kun kræftceller, men kan også ændre tumormikromiljøet.
Vævsheterogenicitet
Vi ved, at kræft ikke er en enkelt klon af unormale celler. Kræftceller udvikler sig fortsat og udvikler nye mutationer, og forskellige dele af en tumor kan faktisk se helt anderledes ud på molekylært niveau eller endda under mikroskopet. Ved priming af immunsystemet kan stråling hjælpe T-celler med at genkende flere aspekter af kræften eller heterogenitet, hvilket gør kræft mere synlig for immunsystemet.
Kræftformer og patientkarakteristika
Bevis for den abscopale effekt med kombinationen af strålebehandling og immunterapi bliver mere almindelig, men er stadig langt fra universel og varierer markant mellem forskellige kræftformer, forskellige mennesker og forskellige behandlinger.
Definition af den abscopale effekt til undersøgelsesformål
For at være konsekvent, når man ser på undersøgelser (i det mindste siden 2015), defineres den abskopale effekt som en reduktion af et område med en fjern tumor med mindst 30%, når lokal behandling gives. En abscopal respons kan enten være delvis (30% eller mere reduktion i tumorer fjernt fra strålingsstedet) eller komplet (hvilket ikke fører til tegn på sygdom eller NED).
Typer af kræft
Den abscopale effekt er nu set med en række kræfttyper, hvor den største forekomst er med metastatisk melanom. I betragtning af potentialet for at have en anden metode til at tackle metastatisk kræft har forskere forsøgt at finde ud af, hvad der forudsiger, om kræft vil reagere eller ej.
Det antages, at tumorinfiltrerende celler kan påvirke, om den abscopale virkning muligvis kan forekomme med en bestemt type kræft.
Tumorinfiltrerende celler (lymfocytter, der bevæger sig fra blodbanen til en tumor) kan have funktioner, der enten er pro-tumor eller anti-tumor afhængigt af den dominerende celletype. Regulatoriske T-celler (en særlig type CD4 + T-celler) og makrofager ser ud til at have pro-tumorfunktioner, mens CD8 + T-celler har antitumoreffekter. Tumorer, der er infiltreret af CD8 + T-celler, er mere tilbøjelige til at udvise den abscopale effekt.
Kræft, der har signifikant T-celleinfiltration, inkluderer lungeadenocarcinom, nyrecellekarcinom (nyrekræft) og melanom. Andre kræftformer på denne liste inkluderer:
- Pladecellecancer i hoved og nakke
- Livmoderhalskræft
- Kolorektal kræft
- Thymisk kræft
- Pladecellecarcinom i lungerne
I det mindste indtil det abscopale respons er bedre forstået, og der udvikles måder til at forbedre responsen, er disse kræftformer, hvor effekten mest sandsynligt ses. Når det er sagt, og som bemærket i den afsluttende undersøgelse fra 2015 ovenfor, har kræft, der ikke har signifikant T-celleinfiltration, såsom brystkræft, vist svaret.
Patientkarakteristika
Der er også patientkarakteristika, der kan indikere, hvem der er mere tilbøjelige til at have en abscopal respons. En af disse er tilstedeværelsen af et sundt immunsystem. Folk, der har undertrykkelse af knoglemarv på grund af kemoterapi eller har kræft, der har infiltreret knoglemarven, er mindre tilbøjelige til at have svaret.
Tumor byrde
Tumorbyrde er et udtryk, som læger bruger til at beskrive omfanget af kræft i kroppen. En større tumorbyrde kan være relateret til et større tumorvolumen, større tumordiameter, et større antal metastaser eller en kombination af disse.
I det mindste i undersøgelser hidtil ser det ud til, at folk, der har en større tumorbyrde, ermindresandsynligvis have en abscopal respons på stråling plus immunterapi.
Kræftbehandlinger forbundet med abscopal respons
Den abscopale effekt ses langt oftest, når lægemidler til immunterapi kombineres med strålebehandling, selvom der er blevet offentliggjort sagsrapporter, når stråling anvendes alene og med kryoterapi (hos mænd med prostatacancer). Det antages, at brug af kemoterapi kombineret med immunterapi kan have en noget lignende virkning.
Typer af immunterapi og den abscopale effekt
Der er mange forskellige typer immunterapi, hvor de forskellige former bruger enten immunsystemet eller immunsystemets principper til at bekæmpe kræft.
Af disse er kontrolpunktinhibitorer blevet vurderet bredest med hensyn til den abscopale virkning. Disse stoffer virker i det væsentlige ved at fjerne bremserne fra immunsystemet, så det angriber kræftceller.
Checkpoint-hæmmere, der aktuelt er godkendt (med forskellige indikationer) inkluderer:
- Opdivo (nivolumab)
- Keytruda (pembrolizumab)
- Yervoy (ipillimumab)
- Tecentriq (atezolizumab)
- Imfinizi (durvalumab)
- Bavencio (avelumab)
- Libtayo (cemiplimab)
(De fleste af disse lægemidler er PD1- eller PD-L1-hæmmere, hvor Yervoy er en CTLA-4-hæmmer.)
Andre former for immunterapi, der undersøges for potentialet for at udnytte den abscopale effekt, inkluderer yderligere kontrolpunkthæmmere, CAR T-cellebehandling (en type adoptiv cellebehandling), immunsystemmodulatorer (cytokiner) og kræftvacciner.
Typer af stråling og den abscopale effekt
Den abscopale effekt er mest set med konventionel ekstern strålebehandling, men evalueres også med stereotaktisk kropsstrålebehandling, protonstrålebehandling og andre lokale behandlinger, såsom radiofrekvensablation.
Ekstern strålebehandling
En 2018-gennemgang af 16 kliniske forsøg med mennesker med metastatisk melanom, der fik kontrolpunkthæmmeren Yervoy (ipilimumab) plus strålebehandling, fandt et betydeligt antal abscopale responsrater og forbedret overlevelse (uden nogen signifikant stigning i bivirkninger). effekt blev bemærket i en median på 26,5% af befolkningen på kombinationen af Yervoy og stråling, med bivirkninger ikke større end personer i kontrolgrupper, der fik Yervoy alene.
Med lungekræft, en undersøgelse fra 2017 iLancet Onkologi(KEYNOTE-001) fandt ud af, at mennesker med avanceret ikke-småcellet lungekræft, som tidligere var blevet behandlet med enhver stråling, havde en signifikant længere progressionsfri overlevelse og forbedret samlet overlevelse, når de blev behandlet med Keytruda (pembrolizumab). sted var den samlede overlevelse 10,7 måneder mod 5,3 måneder uden stråling.
Der er flere tilfælde rapporter om den abscopale virkning i ikke-småcellet lungekræft, hvor nogle patienter ikke viser tegn på sygdom i en længere periode efter kombinationen af strålebehandling og kontrolpunkthæmmere.
Sjældne sagsrapporter har også bemærket den abscopale effekt med stråling hos mindst en person med kræft såsom brystkræft, spiserørskræft, leverkræft og prostatacancer (med kryoterapi).
Med stereotaktisk kropsstrålebehandling
Den abscopale virkning er også påvist med lokal, højdosisstråling i form af stereotaktisk kropsstrålebehandling (SBRT). I en undersøgelse fra 2018 offentliggjort iJournal of Clinical Oncology,mennesker med avanceret ikke-småcellet lungekræft blev tildelt en af to grupper. Den ene gruppe modtog Keytruda (pembrolizumab) alene, mens den anden modtog Keytruda i kombination med SBRT til et sted for metastase inden for syv dage efter start af Keytruda. Svarprocenten for dem, der modtog kombinationen, var 41% sammenlignet med kun 19% hos dem, der modtog Keytruda alene.
Tilsvarende viste en undersøgelse fra 2018, der undersøgte kombinationen af immunterapi med SBRT versus immunterapi alene for mennesker med melanom med hjernemetastaser, at kombinationen var forbundet med næsten det dobbelte af den samlede overlevelse.
Strålingsegenskaber og sandsynligheden for den abscopale effekt
Den optimale dosis, fraktionering, timing og feltstørrelse af stråling er stadig ukendt, men svar relateret til SBRT antyder, at et lille strålingsfelt har været effektivt til at fremkalde et svar, i det mindste for nogle mennesker. Da T-celler er meget følsomme over for stråling, kan behandling til et større område eller et længere regime med stråling mindske chancen for, at den abscopale virkning ses.
Mulighed for at forbedre reaktionen på immunterapi
En spændende potentiel anvendelse af den abscopale effekt kan være hos mennesker, der ikke oprindeligt reagerer på immunterapimedicin (kontrolpunkthæmmere). Mens disse lægemidler undertiden kan være meget effektive til at krympe tumorer som melanom eller ikke-småcellet lungekræft og undertiden endda resultere i fuldstændig remission, fungerer de kun hos en relativt lille procentdel af mennesker.
Især tumorer, der har lave PD-L1-niveauer eller en lav mutationsbyrde, har tendens til ikke at reagere godt på disse lægemidler. Der er også nogle typer tumorer, der overhovedet ikke reagerer godt på kontrolpunkthæmmere.
Håbet er, at stråling kan føre til, at disse stoffer virker hos nogle mennesker, som de tidligere var ineffektive for. En undersøgelse fra 2018 offentliggjort iNaturmedicinkiggede på mennesker med metastaserende ikke-småcellet lungekræft, som ikke reagerede på Yervoy (ipilimumab) alene sammenlignet med personer behandlet med en kombination af Yervoy og stråling. Blandt dem, der fik kombinationsbehandlingen, havde 18% af de tilmeldte og 33% af de personer, der kunne vurderes tilstrækkeligt, et objektivt svar på behandlingen. Samlet set resulterede kombinationen af checkpoint-hæmmer plus stråling i sygdomskontrol hos 31% af befolkningen. Af dem, der opnåede sygdomskontrol, var den samlede overlevelse 20,4 måneder sammenlignet med 3,5 måneder i kontrolgruppen.
Immunceller blev analyseret i både dem, der ikke reagerede, og dem, der reagerede (hos hvem stråling inducerede et svar på Yervoy) for at hjælpe med at bestemme den mekanisme, der førte til det abscopale respons. Nuværende biomarkører, der blev brugt til at forudsige et svar på kontrolpunktinhibitorer - PD-L1-ekspression og tumormutationsbyrde - forudsagde ikke, om en person ville reagere.
I stedet forudså induktion af interferon-beta og stigningen og faldet i forskellige T-celle-receptorkloner et respons, hvilket antyder, at stråling kan være immunogen (resultere i et immunrespons over for tumor i andre regioner).
Begrænsninger og bivirkninger
På det aktuelle tidspunkt bemærkes det abscopale respons kun hos en lille procentdel af mennesker, der modtager en kombination af kontrolhæmmere og strålebehandling, og der er mange spørgsmål tilbage. Nogle af disse ukendte inkluderer:
- Den optimale dosis, fraktionering og varighed af stråling (undersøgelser, der hidtil har set på dyremodeller har været modstridende)
- Den optimale feltstørrelse af stråling (en mindre feltstørrelse kan være bedre, da T-celler er følsomme over for stråling)
- Tidspunktet for stråling i forhold til immunterapi, hvad enten det er før, under eller efter. (I undersøgelsen med metastatisk melanom anvendte Yervoy på samme tid som stråling var effektiv, men andre undersøgelser tyder på, at anden timing kan være at foretrække, og dette kan også variere med det særlige immunterapi-lægemiddel.)
- Hvorvidt stråling til nogle regioner (for eksempel hjernen vs. leveren) er mere tilbøjelige til at resultere i en abscopal respons end andre
Mange kliniske forsøg er i gang (langt over hundrede), der ønsker at besvare nogle af disse spørgsmål. Derudover ser undersøgelser på tumormikromiljøet i håb om yderligere forståelse af biologien bag det abscopale respons for at øge chancerne for, at det vil forekomme.
Bivirkninger
Det er vigtigt ikke kun at se på effektiviteten af behandlinger, men forekomsten af bivirkninger og bivirkninger, når man kombinerer stråling med immunterapi til metastatisk kræft. Som med enhver behandling er der bivirkninger af strålebehandling, der kan forekomme.
I hidtil undersøgelser tolereres kombinationen af strålings- og immunterapimedicin normalt godt med toksiciteter svarende til dem, der ses på immunterapimedicin alene.
Roll i kræftbehandling i dag
Der er i øjeblikket debat om, hvorvidt strålebehandling nogensinde bør bruges primært i håb om at fremkalde den abscopale virkning, og de fleste læger mener, at stråling i kombination med immunterapimedicin bør forbeholdes dem, der kan drage fordel af stråling.
Dette gælder især, da der er mange ubesvarede spørgsmål. Det er dog heldigt, at forskningen om den abscopale effekt udvides samtidig med, at forskere undersøger fordelene ved behandling af oligometastaser, og om behandling af ensomme eller kun få metastaser fra en fast tumor til en anden region kan forbedre resultaterne.
Fremtiden: Forskning og potentiel indvirkning
Der er meget at lære om at udnytte den abscopale effekt, og tidlig forskning giver håb om yderligere anvendelser af dette fænomen i fremtiden.
Da kombinationen af stråling og immunterapi i det væsentlige kan fungere som en vaccine (lærer vores immunsystemer at genkende kræftceller ved at "se" kræftceller dræbt af stråling), kan effekten være en hjælp til at skabe antitumorvacciner i fremtiden. Der er endda håb om, at øget anti-kræftimmunitet på denne måde en dag kan spille en rolle ikke kun i metastatisk kræft, men også i kræft i det tidlige stadium, før progression og metastaser opstår.
Evaluering af den abscopale effekt og tumormikromiljøets rolle hjælper også forskere med bedre at forstå den underliggende biologi af kræftvækst og progression og kan give anledning til yderligere behandlinger i fremtiden.
Et ord fra Verywell
Der er meget at lære om den abscopale effekt, når man kombinerer lokale effekter såsom strålebehandling med immunterapimedicin, herunder den mekanisme, hvormed dette undertiden forekommer. Man håber, at yderligere forskning vil føre til måder at øge chancen for, at den abscopale effekt vil forekomme hos et større antal mennesker. Da kræftmetastaser er ansvarlige for 90% af kræftdødsfald, er forskning, der specifikt adresserer metastaser, afgørende for at reducere dødsfald som følge af kræft.
