Familier, der er udsat for kræft: Li-Fraumeni-syndromet

Li-Fraumeni syndrom, eller LFS, er en genetisk tilstand, der disponerer individer for en række forskellige kræftformer. Mennesker med AKU udvikler ofte disse kræftformer tidligere i livet, end det er typisk for den almindelige befolkning. Der kan også være en større risiko for anden eller efterfølgende kræft i LFS.

Syndromet blev først anerkendt i flere familier, der udviklede en lang række forskellige kræftformer, især sarkomer, tidligt i livet. Derudover syntes familiemedlemmer at være mere tilbøjelige til at udvikle flere nye og forskellige kræftformer i løbet af livet. Frederick Li og Joseph Fraumeni Jr var de læger, der først rapporterede om disse fund i 1969, og det var sådan, at LFS fik sit navn.

Hvorfor den højere risiko for kræft?

Mennesker med Li-Fraumeni syndrom har en højere risiko for kræft, fordi de har arvet det, der er kendt som en kimlinjemutation i et vigtigt gen kaldetTP53.

En kimlinjemutation er en genetisk ændring, der er sket i kimlinjen hos den berørte persons forældre - det vil sige, en mutation indtræder oprindeligt i cellerne i æggestokkene eller testiklerne, der giver anledning til æg og sæd. Mutationer i disse celler er de eneste former for mutationer, der kan overføres direkte til afkom på tidspunktet for undfangelsen, når æg og sæd mødes for at danne en zygote. Således vil kimlinjemutationer påvirke alle celler i det nye afkoms legeme; derimod udvikler somatiske mutationer et eller andet sted hos et individ på et eller andet tidspunktefterundfangelse, eller meget, meget senere, og de påvirker et variabelt antal celler i kroppen.

De vigtigste kimlinjemutationer i familier med LFS er dem, der påvirker funktionen afTP53gen. I en verden af ​​kræftforskning,TP53 genet er så kritisk, at det er blevet kaldt "genomets vogter."

TP53 er et tumorundertrykkende gen - det vil sige det er et gen, der beskytter en celle fra et trin på vejen til kræft. Når dette gen muterer sådan, at det ikke fungerer, som det er beregnet til, eller så dets funktion er stærkt reduceret, kan cellen udvikle sig til kræft, ofte i kombination med andre genetiske ændringer. Test forTP53 kimlinjemutationer blev først udviklet i 1990, da forbindelsen mellem p53 og LFS blev bekræftet. Siden da har næsten 250 mutationer i heleTP53 gen er blevet påvist.

En mutation i et andet gen, hCHK2, er også blevet forbundet med LFS; dens betydning er imidlertid uklar. HCHK2-genet er et tumor-suppressor-gen, der aktiveres som reaktion på DNA-beskadigelse. Kun et lille antal familier bærer denne mutation, og de berørte har en lignende række maligniteter som dem med TP53-mutationer.

Hvor høj er risikoen?

Det er blevet estimeret, at en person med LFS samlet set har en 50% chance for at udvikle kræft i en alder af 40 år og så meget som en 90% chance i en alder af 60. Hvis du har AKU, afhænger din individuelle risiko delvis om du er mand eller kvinde, hvor kvinder generelt har en højere risiko end mænd.

Hvis man ser på livstidsrisikoen for kræft hos mænd og kvinder med LFS i en alder af 50, nedbrydes risikoen for at udvikle kræft som følger: 93% for kvinder og 68% for mænd. Hvis de udvikler kræft, har kvinder også tendens til at udvikle kræft i en tidligere alder: 29 år i gennemsnit mod 40 år hos mænd.

Den højere risiko hos kvinder skyldes hovedsageligt tidlig brystkræft ifølge undersøgelsen foretaget af Mai og kolleger. Disse forskere fandt også, at blandt kvinder, der testede positive forTP53mutationer, var brystkræft langt den mest almindelige malignitet. Den kumulative forekomst af brystkræft var ca. 85% efter 60 år. I samme undersøgelse steg risikoen for brystkræft signifikant i en kvindes 20'ere, hvilket bekræftede, at screening af brystkræft startende ved 20 år er en god praksis hos kvinder med LFS.

Dette risikoniveau forTP53mutationer kan sammenlignes med den, der ses hos kvinder med kimlinjemutationer i BRCA1 og BRCA2 - gener, der steg til fremtrædende med medierapportering om genetisk test af BRCA1 / 2-mutationer og forebyggende mastektomi (af berømtheder som Angelina Jolie).

Hvad er kernekræft involveret?

Enhver kræft kan udvikles hos ethvert individ til enhver tid. Imidlertid er mennesker med LFS kendt for at have tidlige kræftdiagnoser og høj livstidsrisiko for flere "kernetyper" kræftformer, herunder følgende:

• Osteosarkom - den mest almindelige kræftform, der starter i knoglerne
• Sarkomer af blødt væv - en type kræft, der udvikler sig fra visse væv som fedt, muskler, nerver, fibrøst væv, blodkar eller dybe hudvæv
• Tidlig opstået brystkræft
• Hjernetumorer
• Leukæmi - kræft i de bloddannende celler
• Binyre kortikalt carcinom - kræft i binyrebarken, som er det ydre lag af binyrerne (binyrerne ligger oven på nyrerne og spiller en vigtig rolle i forskellige hormonelle funktioner)

I en 1997-undersøgelse foretaget af Kleihues var det mest almindeligt identificerede sarkom i LFS osteosarkom svarende til 12,6% af tilfældene efterfulgt af hjernetumorer (12%) og bløddelssarkomer (11,6%). Af sarkomer af blødt væv var rhabdomyosarkomer hyppigst identificeret. Andre rapporterede, mindre hyppige sarkomer inkluderer fibrosarkomer (som ikke længere betragtes som en ægte enhed), atypiske fibroxanthomer, leiomyosarkomer, orbitale liposarkomer, spindelcellesarkomer og udifferentierede pleomorfe sarkomer. Hæmatologiske neoplasmer eller blodkræftformer (såsom akut lymfoblastisk leukæmi og Hodgkins lymfom) og binyrebarkkarcinomer forekom med en frekvens på henholdsvis 4,2% og 3,6%.

Da flere familier med genetiske mutationer, der er typiske for LFS, er blevet identificeret, er mange flere kræftformer blevet impliceret.

LFS kræftspektrum er udvidet til at omfatte melanom, lunge, mave-tarmkanalen, skjoldbruskkirtel, ovariecancer og andre kræftformer.

Baseret på traditionelle vurderinger synes risikoen for at udvikle blødt vævsarkom og hjernecancer at være størst i barndommen, mens risikoen for osteosarkom kan være størst i ungdomsårene, og risikoen for kvindelig brystkræft stiger markant omkring 20 år og fortsætter til ældre voksenalderen. Disse statistikker kan dog ændres, da praksis med at teste for kræftprædisponeringsgener har været under udvikling.

Hvordan defineres Li-Fraumeni syndrom?

Der er forskellige kriterier og definitioner for dette syndrom. Nogle er mere inkluderende end andre. Klassisk LFS er den mest restriktive definition, da det kræver en sarkomdiagnose før 45 år, mens efterfølgende definitioner, såsom Chompret-kriterierne, forsøger at folde i udviklende videnskabelig viden om tumortyper og aldre ved diagnosen.

Klassiske AKU-kriterier:

• Du er diagnosticeret med en sarkom (en kræftform, der inkluderer celler af muskel / skelet / led / fedt) inden 45 år og
• Har en førstegrads slægtning (forælder, søskende eller barn) med kræft diagnosticeret før 45 år og
• Har en anden første- eller andengrads slægtning (inkluderer tanter, onkler og mere) med kræft diagnosticeret før 45 år eller en sarkom diagnosticeret i enhver alder.

Li-Fraumeni-lignende (LFL) kriterier:

• LFL-kriterierne kaster et bredere net til at omfatte andre kræfttyper og inkluderer nogle pårørende diagnosticeret efter 45 år, og der er to forskellige definitioner i brug:
• Birkedefinition: Du er diagnosticeret med enhver barndomskræft eller sarkom, hjernetumor eller binyrebarkkarcinom diagnosticeret før 45 år og har en første- eller andengrads slægtning med en typisk Li-Fraumeni-kræft (sarkom, brystkræft, hjernetumor, adrenokortisk karcinom eller leukæmi) i alle aldre og har en første- eller andengrads slægtning med enhver kræft før alderen 60 år.
• Åldefinition: Du har to første- eller andengrads slægtninge med Li-Fraumeni-relaterede maligniteter (sarkom, brystkræft, hjernetumor, leukæmi, binyrebarktumor, melanom, prostatacancer, kræft i bugspytkirtlen) i alle aldre.

Chompret kriterier:

• Du har en tumor, der hører til Li-Fraumeni-tumorspektret (bløddelssarkom, osteosarkom, præmenopausal brystkræft, hjernetumor, binyrebarkkarcinom, leukæmi eller bronchoalveolær lungekræft) inden 46 år og har mindst en første eller anden -grad slægtninge med en Li-Fraumeni tumor (undtagen brystkræft, hvis du har brystkræft) inden 56 år eller med flere tumorer eller
• Du har flere tumorer (undtagen flere brysttumorer), hvoraf to hører til Li-Fraumeni tumorspektret, og hvoraf den første opstod inden 46 år eller
• Du er diagnosticeret med adrenokortisk karcinom eller choroid plexus-tumor, uanset familiehistorie.

Ifølge gennemgangen af ​​LFS foretaget af Schneider og kolleger har mindst 70% af individer, der er diagnosticeret klinisk (dvs. ved hjælp af definitioner som dem ovenfor), en identificerbar skadelig kimlinjemutation iTP53tumor-suppressor-gen.

Håndtering af kræft

Hvis en person med LFS udvikler kræft, anbefales rutinemæssig kræftbehandling med undtagelse af brystkræft, hvor mastektomi snarere end lumpektomi anbefales for at reducere risikoen for en anden brystkræft og for at undgå strålebehandling.

Dem med LFS rådes til at undgå strålebehandling, når det er muligt for at begrænse risikoen for sekundær strålingsinduceret malignitet. Imidlertid, når stråling anses for at være medicinsk nødvendig for at forbedre chancen for at overleve fra en given malignitet, kan den anvendes efter den behandlende læge og patientens skøn.

Screening og overvågning

Der har været en voksende opfordring til eksperter til at danne enighed om, hvordan familier med FLS skal screenes og plejes. Desværre, mens videnskaben udvikler sig hurtigt, findes der endnu ingen sådan enighed på alle områder.

Hyppigheden af ​​skadeligeTP53 mutationer i den almindelige befolkning er ukendte, og den sande frekvens af FLS er ukendt. Estimater varierer mellem 1 ud af 5.000 og 1 ud af 20.000. Efterhånden som flere familier gennemgårTP53testning, kan den sande forekomst af LFS blive klarere.

Løsning af brystkræftrisiko

I USA anbefaler National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjer årlig bryst-MR til dem med FLS i alderen 20-29 år og årlig MR og mammografi fra 30 til 75 år. I Australien anbefaler nationale retningslinjer, at der tilbydes bilateral mastektomi; Ellers anbefales årlig bryst-MR fra 20 til 50 år. Schon og kolleger anbefaler, at muligheden for risikoreducerende bilateral mastektomi eller brystscreening bør overvejes hos kvinder uden kræft med en mutation iTP53 gen.

NCCN-anbefalinger

Baseret på konstateringen af, at risikoen for brystkræft stiger markant efter det andet årti, har anbefalinger inkluderet, at bilateral mastektomi skal overvejes fra 20 år. Den årlige risiko for brystkræft topper omkring 40-45 år og falder derefter, således at bilateral mastektomi mindre tilbøjelige til at gavne kvinder over 60 år.

• Brystbevidsthed, der starter i en alder af 18 år, med periodisk, konsekvent bryst-selvundersøgelse.
• Klinisk brystundersøgelse hver 6. til 12. måned, startende i alderen 20
• Alder 20-29 år, årlig bryst-MR-screening med kontrast
• Alder 30–75 år, årlig MR-screening af bryst med kontrast og mammogram med hensyn til Tomosyntese
• Alder> 75 år, ledelse bør overvejes individuelt.
• For kvinder med enTP53mutation, der behandles for brystkræft, og som ikke har haft en bilateral mastektomi, skal screening med årlig bryst-MR og mammogram fortsætte som beskrevet ovenfor.
• Når muligheden for risikoreducerende mastektomi diskuteres, bør der være råd om graden af ​​beskyttelse, graden af ​​aldersspecifik kræftrisiko, muligheder for genopbygning og konkurrerende risici for andre kræftformer. Psykosociale, sociale aspekter og livskvalitet ved at gennemgå risikoreducerende mastektomi bør indgå i sådanne diskussioner.

Løsning af anden kræftrisiko

NCCN-anbefalinger

• Omfattende fysisk undersøgelse inklusive neurologisk undersøgelse med et højt indeks for mistanke om sjældne kræftformer og anden malignitet hos kræftoverlevende hver 6.-12. Måned.
• Koloskopi og øvre endoskopi hvert 2. – 5. År startende i en alder af 25 år eller 5 år før den tidligste kendte tyktarmskræft i familien (alt efter hvad der indtræffer først).
• Årlig dermatologisk undersøgelse fra 18 år.
• Årlig MR-helkrop
• Årlig hjerne-MR kan udføres som en del af hele kroppen MR eller som en separat eksamen.

Andre former for screening og overvågning

Der var et pilotforsøg med positronemissionstomografi (FDG-PET) / CT-scanninger hos voksne med LFS, der påviste tumorer hos tre af 15 personer. Selvom disse PET-CT-scanninger er gode til at finde bestemte tumorer, øges også strålingseksponeringen hver gang de er færdige, så denne scanningsmetode blev stoppet og er skiftet til MR i hele kroppen for voksne medTP53skadelige varianter.

Flere forskningsgrupper er begyndt at bruge et intensivt screeningprogram, der inkluderer hurtig helkrops-MR, hjerne-MR, abdominal ultralydsundersøgelse og laboratorietest af binyrebarkfunktion. Denne form for overvågningsprogram kan forbedre overlevelsen af ​​mennesker med LFS ved at opdage tumorer, før der er nogen symptomer, men der er behov for flere undersøgelser for at vise, at denne form for regime fungerer hos voksne og børn med LFS.

Personer med LFS er blevet spurgt om deres holdning til kræftovervågning, og de fleste synes at tro på værdien af ​​overvågning for at opdage tumorer på et tidligt tidspunkt. De rapporterede også en følelse af kontrol og sikkerhed forbundet med deltagelse i et regelmæssigt overvågningsprogram.

Test af børn for TP53-mutationer

Det er muligt at teste børn og unge for kendetegnende mutationer af LFS, men der er rejst spørgsmål om de potentielle risici, fordele og begrænsninger ved at gøre det, herunder manglen på dokumenterede overvågnings- eller forebyggelsesstrategier og bekymringer om stigmatisering og diskrimination.

Det er blevet anbefalet at teste personer under 18 årTP53 patogene varianter udføres inden for et program, der giver både præ-test og post-test information og rådgivning.